Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

 

Günümüzde birçok güncel kılavuz; yaşlı hastalarda, Atrial Fibrillasyon (AF) gibi sık gözlenen klinik durumlarda, kronik antikoagulan kullanımını önermektedir. Antikoagülan tedavinin esas hedefi iskemik serebrovasküler olayların engellenmesidir. Tedavisi zor ve maliyetli olan bu hastalık; gerek hasta gerekse hasta yakınları için ağır sonuçlar yaratabilmektedir. Tüm dünyada klinisyenler tarafından kullanılan birçok ruhsatlı antikoagulasyon ilaçları arasında Varfarin; yan etkileri, en hayati ve en sık olanıdır. Varfarin kullanan hastalarda kanama riski olduğu akılda tutulmalıdır. Bu kanamalar; asemptomatik kanamalar olabileceği gibi, hayatı tehdit edici kanamalar da olabilir. Bu sebeple, pıhtılaşma parametrelerinin yakın takibi gerekmektedir.

Yeni geliştirilen ve “non-vitamin K antagonisti Oral Antikoagulanlar” veya “Direkt Oral Antikoagulan” (DOAK) olarak bilinen grup ise daha az yan etkiye sahip olduklarını kabul ettiğimiz ilaçlardır.  Yapılan klinik çalışmalarda; DOAK’ların,  serebrovaskuler iskemik olayları önlemede en az Varfarin kadar etkili olduğu kanıtlanmıştır. Daha az yan etkiye sahip olan DOAK’lar yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır.

Oral antikoagulanların kanama riskini artırdığını hepimiz biliyoruz. Bu ilaçların başka önemli yan etkileri arasında; osteoporoz ve sonrasında gelişen patolojik kırıklar sayılabilir. Literatürde; oral antikoagulan kullanımının kırık riskini arttığını gösteren birçok çalışma bulunmaktadır. Gage ve ark. (1), ulusal verileri tarayarak gerçekleştirdikleri çalışmada, AF nedeniyle Varfarin alan hastalarda osteoporoz riskinin arttığını belirtmişlerdir. Yine başka 2 çalışmada; Rejnmark (2) ve Sugiyama (3), oral antikoagulan kullanımının kırık riskini artırdığını göstermişlerdir.

Osteoporoz; yaşlı hastalarda sık karşılaşılan komorbiditelerden birisidir. Osteoporoz; hem kırıklara yola açarak immobiliteye neden olduğu için, hem de sosyoekonomik bir yük yarattığı için, önemli bir sağlık sorunudur. AF nedeniyle Varfarin kullanan yaşlı hastalarda, osteoporoz ve kırık riskinin arttığı, literatürde belirtilmiştir. Yeni kuşak antikoagulanlar hakkında hem iyi hem kötü farklı bulgular ve gözlemler yayınlanmıştır. DOAKlar ilk kez kullanıma sunulduğu zamandan beri güvenilir ve yan etkileri az ilaçlar olarak varfarin ile kıyaslanmaktadırlar. Yapılan son ulusal kohort çalışmalarda rutin klinik uygulamadan gelen veriler analiz edilmiştir.

Antikoagülanların hangi mekanizma ile kırık oluşumuna katkıda bulundukları halen tam olarak açıklanamamıştır. Sugiyama; bu yan etkiyi, Varfarinin kemik formasyonunu bozması olarak tanımlamıştır. Kemikte nonkollajen proteinler arasında en fazla olanı Osteokalsin’dir. Kemik sertliğine katkıda bulunan Osteokalsin, tutunmak için vitamin K- bağımlı γ-karboksilasyona ihtiyaç duyar (Şekil 1). Vitamin K antagonisti olan Varfarin; bu enzimatik süreci bozar, kemikteki osteokalsin miktarını azaltır, kemik sertliğini bozar. Yaşlı hastalarda kronik olarak vitamin K antagonisti alındığı zaman dolaşımdaki osteokalsin proteinleri normalden az karboksillenmiş olarak saptanır.

Şekil 1. γ-Karboksiglutamik asid (Gla) amino asidler içinde özel olarak, vitamin- K bağımlı Gla içeren proteinlerden modifikasyonlar ile oluşturulur. Osteokalsin Gla içeren proteinlerden biridir; ancak Varfarin kullanan hastalarda vitamin K antagonizması yüzünden bu önemli reaksiyon baskılanır (4).

 

En son European Heart Journal’ da Aralık 2019’ da yayınlanan, Huang ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği, ulusal veri tabanlarının incelendiği bir çalışmada, oral antikoagulanların yan etkileri büyük bir kohortta karşılaştırılmış (5). Toplamda 28776 hastanın verilerinin incelendiği araştırmada; Varfarin ve DOAK’ların kırık riskine etkileri kıyaslanmıştır. Kalça, vertebra, humerus, önkol veya bilek kemiklerinde kırık riski DOAK’larda, varfarine kıyasla, daha düşük tespit edilmiştir. Bu çalışmada konu olan DOAK’lar; dabigatran, rivaroxaban ve apixaban’ dır.

DOAK’lar, Varfarin’ in aksine, K vitamininden bağımsız etki ederler ve bu sebeple kemikte osteokalsin tutulmasını bozmazlar. Preklinik çaılşmalarda DOAK’ların kemik üzerindeki etkileri daha net gözlenmiştir. Dabigatran ile tedavi edilen sıçanlarda, Varfarin ile tedavi edilenlerle karşılıştırıldığında, daha fazla kemik hacmi, daha az trabeküler seperasyon ve daha düşük miktarda kemik yıkımı gözlenmiştir. Yine rivaroxaban ile yapılan bir çalışmada femur kırığı olan sıçanlarda iyileşmenin kontrol grubundan daha iyi olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda yapılan çalışmalar ise; dabigatran ve rivaroxaban tedavilerinin, Varfarin ile kıyaslandığı zaman, sırasıyla %12 ve %19 oranlarında daha az kırık riski oluşturduğunu göstermiştir.

Şekil 2. Yukarıdaki şekilde AF nedeniyle kullanılan Varfarin ve DOAKların kırık insidanslarının karşılaştırılması gösteriliyor. Bu eğrilerin mavi olanları Varfarin sonucu gelişen kemik kırık insidansını, kırmızı olanlar ise DOAK’ların kemik kırığı insidansını kümülatif olarak gösteriyor. Bu şekillerde fraktürlerin kümülatif insidansları sırasıyla (A) non-vitamin K antagonist oral antikoagulanlar ile Varfarin, (B) dabigatran ile varfarin, (C) rivaroxaban ile varfarin, (D) apixaban ile varfarin kıyaslanarak gösterilmiştir. Toplamda 28776 hasta; 16110 DOAK kohortunda ve 12666 hasta varfarin kohortundadır.

 

Şekil 3. DOAK alan hastalarda varfarin alanlara kıyasla yaş ve cinsiyete göre katmanlanmış kırık oluşturma riskleri. aHR; düzeltilmiş hazard ratio.  CI; güven aralığı. Tüm gruplarda varfarin referans grup alınarak hesaplama yapılmıştır. Makalenin tamamında kırıkların alt grup analizleri de mevcut.

 

Sonuç olarak;

  1. Varfarin tedavisinin en önemli yan etkisi kontrolsüz kanamadır. Varfarinin patolojik kemik kırıklarına katkı sağladığı da hatırlanmalıdır. Üstelik bu hastalar aşırı fiziksel aktivitede bulunan hastalar da değillerdir. Varfarin kullanan ve dolayısıyla kanama riski olan hastalar kendilerini travmadan sakınmaktadırlar.
  2. AF tedavisi alacak yaşlı hastalarda, hem kanama hem de kırık riski açısından DOAKlar, Varfarinle karşılaştırıldığında, daha emniyetli tercihlerdir. Farklı kaynaklarda, DOAK’ların sebep olduğu kemik kırığı riskinin, Varfarine göre, ortalama %20 daha az olduğu belirtilmekte.
  3. Yaşlılarda AF tedavisinin bir yan etkisi olarak gelişen kırıklar, acil opere edilmesi gereken kırıklar olduğu zaman, kullanılan antikoagülan tercihi morbiditeyi ve mortaliteyi etkilemektedir. Varfarin tercih edilen hastalarda preoperatif  kanama komplikasyonları daha ciddi seyretmekte ve hasta stabilizasyonu daha zor olmaktadır.

Gelecekte DOAK tedavisi yaygınlaştıkça yan etkiler anlamında hastaların daha konforlu olacağı net görünüyor.

 

KAYNAKLAR

  1. Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch Intern Med 2006;166:241–246.
  2.  Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in users of oral anticoagulants: a nationwide case-control study. Int J Cardiol 2007;118:338–344.
  3. Sugiyama T, Kugimiya F, Kono S, Kim YT, Oda H. Warfarin use and fracture risk: an evidence-based mechanistic insight. Osteoporos Int 2015;26:1231–1232.
  4. Booth, S., Centi, A., Smith, S. et al. The role of osteocalcin in human glucose metabolism: marker or mediator?. Nat Rev Endocrinol 9, 43–55 (2013). https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.201
  5. Huang HK, Liu PP, Hsu JY , Lin SM, Peng CCH , Wang JH , Loh CH. Fracture risks among patients with atrial fibrillation receiving different oral anticoagulants: a real-world nationwide cohort study. European Heart Journal 2020; 0: 1-9.  https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz952