Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Dr. Burak Emre Gilik

 

Nalokson, opioidlerin etkisini geri çevirmek için kullanılan farmakolojik antagonist bir opioid türevidir. Opioid doz aşımı vakalarına bağlı ölümler arttığından dolayı bir antidot bulma çalışmaları 1960 yılında sonuç bulmuş ve bugüne kadar nalokson sayesinde bir çok insan yaşama tutunmuştur (İlk antidot olan N-Allylnorcodeine 1915 senesinde bulunmuş). Goldfrank’s toksikololoji kitabının 2019 baskısının kapak sayfasını da kırmızı çiçekleri olan papaver somniferuma ve naloksona ayırması şüphesiz bu ilaca verilen önemin göstergesidir.

Evet nalokson için opioid antagonisti dedik opioid terminolojisinden bahsedelim. Opioid ve opiat kavramlarını hep duyarız. Peki nedir bu kavramlar? Opiat bitkiden elde edilmişken (Papaver somniferum), opioid kimyasal yoldan elde edilmiş olanıdır. Gündelik kullanımda ise artık hepsine opioid denilmektedir. Narkotik terimi adli makamlarca kullanılmakta olup içinde kokaini de barındırdığı için nalokson endikasyonu içinde olmayıp bizim için spesifik bir kavram değildir. 

                

Figür 1. Opioidlerin sınıflaması

Opiat üzerinden elde edilene semisentetik opioid denmekte iken, kimyasal olarak in vitro üretim olana da sentetik opioid denilmektedir.

Not: Kokain ve esrarın opioid olmadığına dikkat edelim.

Tablo 1. Opioid reseptörleri

 

Opioid reseptörleri mu (µ), kappa (κ) ve delta (δ) olup nalokson bütün opioid reseptörlerin saf antagonisti olmakla beraber mu (µ) reseptör üzerine daha potent etkilidir.  Nalokson kullanımı bağımlılık ve tolerans oluşturmamaktadır ayrıca hem eksojen hem de endojen opioidlerin etkinliğini önlemektedir. Opioid ilaçların özellikle akut ve kronik ağrıda kullanımı yaygındır. Bu amaçla farklı kullanım yollarının olduğunu unutmamak gerekir. Fentanil içerikli transdermal flasterler gibi.

Ayrıca iyi bir anamnez, opioid endikasyonlarını bilmekten geçer ki naloksonı kullanmak aklımıza gelsin. Örnek vermek gerekirse; Anti-tussif olarak kodein ve dektrometorfan, Anti-diyaretik; loperamid ve Bulantı, kusma için apomorfin kullnılmaktadır. Tıbbi endikasyonlar dışında birkaç vakadan bahsetmek yerinde olacaktır. Vücudunda madde taşıyan body-packer ve body-stufferlar gibi ya da dermal bantları kazara veya bilinçli olarak yutan vakalar gibi.

Tablo 2. Opioid toksidrom ve geri çekilme sendromu

 

Adrenalinin her alerji vakasında kullanılmadığı gibi nalokson da opioide bağlı bütün yan etki durumlarında değil asıl olarak santral sinir sistemi ve/veya solunum depresyonu varlığında SSS ve/veya solunum depresyonunu geri çevirmek için kullanılır. Opioid toksidromunda üç önemli bulgu vardır; solunum depresyonu, santral sinir sistemi depresyonu ve myosiz. Opioid zehirlenmesi yaklaşımda birinci adım şüphelenmektir, ikinci adım ise ilacın uygulanacak dozunu ve uyguladıktan sonraki yönetimimizdir. Bunun için hastanın opioid bağımlısı olup olmadığını ve hangi opioid grubunu aldığını ve nalokson vermemizin kontraendike olduğu durumlar gibi özel durumları sorgulamamız gerekir.

Klinik bulgular intoksikasyon tanısını akla getirmeli, idrarda toksikoloji çalışılmalı ve tedavi basamaklarına hızla geçilmelidir.

 

Kullanım Yolları 

Naloksonun çok sayıda kullanım yolu vardır. Acil şartlarda intravenöz (IV) formu uygulanmakta olup diğer kullanım yolları intraosseoz (IO), intramusküler (IM), oto-enjektör, intranazal (IN), subkütan (SK), intratrakeal  ve nebulizedir. Doz ve konsantrasyon veriliş yoluna göre değişir. Oral yol kullanımı etkili değildir çünkü karaciğerden ilk geçiş eliminasyonu yüksektir (biyoyararlanımı %2 den az). 

Figür 2:  Erişkinde nalokson uygulama algoritması

 

Dozlama

Erişkin:

İdeal bir nalokson dozu bilinmemektedir. Acil servisler için önerilen uygulama yolu IV’dir. Ampirik başlama dozu 0.04 mg dan 0.4 mg a kadar değişmektedir. Bu aralığın geniş olmasının nedeni opioid bağımlısı olan hastada nalokson ilişkili ciddi geri çekilme sendromu riskinden dolayıdır.

Opioid bağımlısı değilse 0.4 mg IV başlanıp sonrasında 2-3 dakikada bir 2 mg a kadar 0.4 mg artırılarak verilir. 2mg sonrasında ise 10 mg a kadar hastada etkinliği görülene kadar 2mg artırılarak verilebilir.

Opioid bağımlısı ise ciddi geri çekilme sendromu riskinden dolayı 0.04 mg dan başlanır ve 0.12 mg a kadar 0.04 mg 2-3 dakika bir toplamda 3 kez yapıldıktan sonra reaksiyon vermiyorsa 0.2-0.4 mg artırılarak 2 mg a tamamlanır. 2 mg sonrası ise 10 mg a kadar hastada etkinliği görülene kadar 2 mg artırılarak verilir. Nalokson ampulleri 0.4 mg olup 9 ml SF ile karışıtırlırsa her 1ml: 0.04 mg olur.

İntranazal uygulama dozu 2mg dır ve gerekirse 3-5 dakikada tekrarlanır. 

Daha iyi tolere edeceği düşünülen hastada, 3ml salin ile 2mg nalokson dilüe edililip nebulize nalokson verilebilir.

 

Çocuk: 

Opioid bağımlısı olup olmadığına göre erişkinde uygulanan tedavi gibi değişmektedir. Opioid bağımlısı değilse 0.01 mg/kg dan verilip 2mg a kadar aynı dozda artırılarak 2-3 dakika bir verilir.

Opioid bağımlısı ise erişkinde uygulanan gibi 0.04 mg başlangıç dozudur olup devam dozları erişkinde uygulanan ile aynıdır.

Opioidin çocuklarda da kullanımı yaygınlaşmıştır ve buna bağlı mortalite de artmıştır. 2020 kılavuzları bu yüzden çocukların yönetiminde yeni öneriler sunmuştur. Pediatrik ileri yaşam desteği AHA 2020 de Nalokson, ‘opioid doz aşımına bağlı olarak solunum arrestini tersine çevirebilir, ancak kardiyak arrest geçiren hastalara fayda sağladığına dair bir kanıt yoktur’ şeklinde geçmektedir. Bunun anlamı kardiyak arrest olmadan solunum arresti sırasında tanıyı koyabilmek hayatidir.

 

Peki İnfüzyon?

Genel olarak naloksonun etki süresi, opioidlerden daha kısa sürelidir. Bu durum, nalokson verildiğinde hasta koma veya stupor durumundan hızla çıkabilir, ancak opioidin etkisi nedeniyle tekrar komaya/stupora girebilir anlamına gelmektedir. Bu nedenle hasta yakından izlenmeli, naloksonun etkisinin geçtiği fark edildiğinde doz tekrarlanmalıdır. Opioidin uzun etkili opioid ya da yavaş salınımlı preperat olduğu biliniyorsa infüzyon açılmalıdır. Nalokson infüzyonu: hastayı uyandıran dozun 2/3’ü saatlik infüzyon şeklinde verilir. Eğer nalokson infüzyon tedavisi başlanılmışsa da hastanın yatarak tedavisinin yapılması sağlanılmalıdır.

Not: Nalokson hem SF hem dekstroz ile birlikte verilebilmektedir.  

Dikkat: Naloksonun yarılanma ömrü 60-90 dk olup yüksek miktarda opioid alımında 20 dk ya kadar düşmektedir.

 

Yan etki profili 

Tablo 2’de görüldüğü gibi; Hastada nalokson uygulaması sonrası opioid geri çekilmesine bağlı bulgular görülmektedir. Bu bulguları yakın takip etmeli ve özellikle opioid intoksikasyonu tedavi öncesi ve sonrasında oluşacabilecek kusmalar sonrası olası aspirasyon riskine karşı uyanık olunmalıdır. 

Nalokson birçok kaynakta güvenli bir ilaç olarak geçmektedir ancak bazı noktaları belirtmekte fayda var. Naloksonun katekalomin deşarjı yaparak sempatik sistem aktivitesinin olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Verilen yüksek dozlarında bunun sonucu olarak overshoot fenomeni bilinen disritmi, taşikardi, hiperventilasyon, hipertansiyon (özellikle koroner arter hastalığı olanlarda) ve pulmoner ödem (masif katekolamine bağlı sol ventrikül disfonskiyonu sonucu) olabilir ve özellikle kardiyovasküler hastalığı olanlarda nalokson uygularken daha dikkatli olunması gerektiği unutulmamalıdır.

Nalokson insan vücudunda opioid olduğunda çalışır ve onu atmaya çalışır. Bu sebeple opioid doz aşımı olmayan hastaya nalokson verilirse, opioid yoksa yan etki göstermez (başka ilaç doz aşımı birlikteliği yoksa).

 

Kontraendikasyon Durumları 

Opioid antagonisti kullanımının kontrendike olduğu özel durumlar var, bu durumlardan bahsedelim. 

1. Annesi opioid bağımlı yenidoğanlarda nalokson verilmesi hayatı tehdit eden nöbetler yaptığı için önerilmez. Yapılması zorunlu ise IV yolla 0.01 mg/kg doz başlangıç dozudur.  

2. Kokain bağımlıları, özellikle kokain zehirlenmesi olan hastalarda naloksonun hızlı etkisi nedeniyle dengesiz bir kokain etkisi ortaya çıkar ve istenmeyen fatal kardiyak aritmiler gözlenebilir.

3. Bilinmeyen stimulan madde zehirlenmeleri 

Not: Naloksonun gebelik kategorisi C dir. Ancak annedeki opioid geri çekilme fetüste de aynı durumu oluşturabilmektedir. Dikkat !

Tekrar hatırlatmakta fayda var. Opioid intoksikasyonundan şüphelenmek, tanı için olmazsa olmazdır ancak nalokson verildikten sonra oluşacak durumları yönetmek ayrı bir ustalık gerektirir. Bundan dolayı naloksonun dozajına ve oluşturabileceği yan etkilerine hakim olmalıyız. 

Son olarak üzerinde duracağımız konu gözlem saati. Bazı klinisyenler 4-6 saat gözlem yapılması gerektiği kanaatindeyken bazı klinisyenler ise 2000 yılında geliştirilen St. Paul’s Early Discharge Rules’u kullanarak hastaları 1 saat içerisinde taburcu etmeyi tercih etmektedir. Opioidin uzun etkili olup olmadığını ve opioidle beraber farklı bir madde alınmadığından emin olunamayacağı için gözlem süresini uzun tutmakta fayda vardır.

 

Kıssalar

Bundan sonraki kısımda opioid toksisitesi ve nalokson ile ilgili kıssalar var. 

  1. Birçok laboratuvar testiyle opioidler kanda, idrar, saç ve tükrükte belirlenebilir. Kanda 3-12 saat, idrarda 1-3 gün, saçta 7-90 gün, tükürükte 3-24 saat saptanabilmektedir. Hasta 2-3 gün önce rifampin, kinin ve kinolon gibi ilaçlar kullanı ise idrar testinde yanlış pozitiftik görülebilmektedir. Bu durumlar akut toksisite için yanıltıcı olabilir. 

  2. Opioid zehirlenmesinde hipoglisemi görülebilmektedir. Bu hastalarda rutin kan glukoz görülmelidir.

  3. Opioid ile başka bir madde alımı olabilir. Örneğin kokain alımı var ise klinisyen nalokson sonrası nalokson ilişkili opioid geri çekilme sendromu ile kokain toksisitesini birbirinden ayırt etmelidir. 

  4. Fentanil ilişkili göğüs rijiditesi naloksonla genellikle geri çevrilebilir. 

  5. Yapılan çalışmalar göstermektedir ki opioid ilişkili nöbetlerde de nalokson kullanılmakta ancak etkinliği belirsiz. Meperidin (normeperidin) ve tramadol ilişkili nöbetlerde kullanılmamaktadır. 

  6. Metadona dikkat edelim çünkü bu ilaç opioid reseptör üzerinden etkinlik göstermeyip mast hücrelerden histamin salınımı ile etkinlik gösterir. Bu bakımdan nalokson verirken hangi opioid olduğunu da bilmek önem arz eder.  

  7. Non-opioid ilaç doz aşımlarında da kullanımı mevcuttur. Literatürde; etanol, klonidin, valproik asit, benzodiazepin ve kaptopril için sınırlı da olsa veri bulunmakta.

    • ​​Naloksonın (sempatik sistem aktive edici etkisi üzerinden), kaptoprile sekonder hipotansiyon ve bradikardi tedavisinde kullanılabileceğini gösteren vaka sunumları mevcut.

    • Opioid reseptörler ve santral a2 adrenerjik reseptörleri lokus sereleusta analog etki gösterir. Klonidin santral a2 adrenerjik reseptörlere bağlanarak etki gösterdiği için kross tolerans ile nalokson etkinlik göstermektedir.  

    • Kombine Nalokson ve Buprenorfin preparatları (oral, dil altı ve IV), opiod bağımlılarının kronik tedavisinde kullanılmaktadır.

  8. Trafik kazalarında açıklanamayan bilinç bulanıkığını durumunda opioid zehirlenmesi kliniği akılda tutulmasında fayda var.

  9. DSM-V tanı kriteri arasında oldugunu bilmekte fayda var. 

  10. Myosiz ayırıcı tanısında kolinerjik, fensiklidin, fenotiazin ve organofosfat grup ilaçlar düşünülmeli, ayrıca pontin kanama olabileceği hatırda tutulmalıdır. Bununla birlikte opioid grubunda olan pentazosin, propoksifen ve meperidin toksisistesinde midriyasiz görülebilmektedir.

  11. Meperidin, tramadol ve dektormetorfon MAO inhibitörleri, SSRI veya linezolid ile alınırsa seratonin sendromu yapabilir ve opioid ilişkili seratonin sendromunda nalokson etkisizdir.

  12. Opioid toksikasyonu düşünülen her hastada eş zamanlı asetaminofen düzeyi istenmelidir çünkü bu iki ilacın kombinasyonu çok sık kullanılmaktadır.

Referanslar

  1. Rosen's Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 13- Depressed Consciousness and Coma

  2. Rosen's Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 139- Approach to Poisoned Patient

  3. Rosen's Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 156- Opioids

  4. Goldfrank's Toxicology Emergencies 11th Ed. Chapter 4-principles of managing the acutely poisened or overdosed patient

  5. Goldfrank's Toxicology Emergencies 11th Ed. Chapter 36- Opioids Part C - Antidot in Depth - Opioid antagonist

  6. Tintinalli' Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 176- General Management of Poisoned Patients

  7. Tintinalli' Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 186 - Opioids

  8. Tintinalli' Emergency Medicine 9th Ed. Chapter 292- Substance Use Disorder

  9. Pediatric Basic and Advanced Life Support: American Heart Association's Guidelines for CPR and ECC