Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Uzm. Dr. Erdem Kurt

 

Bildiğimiz üzere, Tramadol sık kullanılan bir sentetik opiod analjeziktir. Kullanımı birçok ülkede 1980’lerde onaylanmış ve dünyada en çok kullanılan opiod olmuştur. Son yıllarda tramadol kullanımı ve buna bağlı gelişen morbiditelerde artış gözleniyor. Literatürde Tramadolün morbiditelerinden en dikkat çekici olanı nöbet olarak göze çarpmakta. Bu yıl 'Critical Reviews in Toxicology' de yayınlanan S. Nakhaee ve ark.'nın sistematik derleme ve meta-analizi üzerinden tramadol ve nöbet ilişkisini sizlerle tartışmak niyetindeyim.

 

Tramadol ve Nöbet

Literatür incelendiğinde; bulantı, kusma, vertigo, halsizlik, ağız kuruluğu, terleme ve postural hipotansiyon gibi terapötik tramadol kullanımına yan etkileri oluşabileceği gibi, doz aşımında taşikardi, koma, santral sinir sistemi depresyonu ve solunum depresyonu gibi ciddi klinikler karşımıza çıkabilmektedir.

Hem insan hem hayvan çalışmalarında gösterilmiştir ki, nöbet oluşumu, tramadolün terapötik veya doz aşımı kullanımıyla ilişkilendirilebilmektedir. Yüksek konsantrasyonlarda tramadol GABA reseptörlerini antagonize edebilse de, tramadolün tetiklediği nöbetlerin esas mekanizması kanıtlanamamıştır.

Her ne kadar, literatürde az sayıda çalışmada tramadol monoterapisinin nöbet riskini artırmadığı raporlanmış olsa da, genel kabul edilen görüş nöbetlerin tramadolün ciddi bir yan etkisi olduğu yönünde. Bu nedenle, tramadole maruz kalan hastalardaki nöbetle ilişkili olabilecek faktörlerin incelenmesi ilgi çekici olacaktır.

Sistematik Derleme ve Meta-Analiz

Bu makalede; son yıllarda tramadol kullanımı insidansının artmış olması ve nöbete sebep olabilecek karakteristik özelliklerinin bilinmeyenleri göz önüne alarak, tramadol zehirlenmesi, nöbet oluşumu ve bu nöbetlerle ilişkili faktörlerin incelenmesi açısından literatürde bu konularla ilgili basılmış yayınların sistematik olarak incelenmesi ve meta-analizinin yapılması planlanmış. Meta-analize belirlenilen kriterlere uygun 51 çalışma dahil edilmiş (1).

Çalışmanın amacı tramadol kullanımı olan hastalarda oluşan nöbetlerin sıklığıyla ilişkili bilimsel verilerin özetlenmesi ve hastalarda nöbet oluşumuna sebep olabilecek faktörlerin çalışılması olarak belirtilmiş. Sonuçlara bakıldığında nöbetlerin önemli ölçüde doza bağımlı ve özellikle erkek cinsiyet ile ilişkili olduğu gözlemlenmiş.

S. Nakhaee ve ark. gerçekleştirdikleri bu çalışma, tramadol maruziyeti olan hastalarda nöbet insidansı ve bununla ilişkili faktörleri inceleyen ilk sistematik derleme ve meta-analiz olarak göze çarpmakta. Fakat meta-analizde her çalışmanın sonuçlarını etkileyebilecek potansiyel değişkenler tam olarak ayarlanamamış. Örneğin birçok çalışma araştırılan vakaların yaş aralığını sınırlamamış.

 Ancak bu konudaki toplu çalışmalar tramadol kullanımıyla nöbet gelişebileceğini doğruluyor. Bu nedenle, tramadol kullanırken nöbet gelişimi için risk faktörü bulunan veya daha önce nöbet geçirmiş olan hastalarda daha dikkatli olunmasını öneriliyor.

Figür: Tramadolün tetiklediği nöbetler 3 subgrupta incelenmiş: Zehirlenme, Töropatik Kullanım ve Kötüye Kullanım

Diğer Çalışmalar

İncelenen çalışmalara bakıldığında Tramadolün nöbet patofizyolojisine etkisi konusunda farklı görüşler mevcut. Bir pre-klinik çalışmada (2) tramadolün prokonvülzan ve antikonvülzan aktivitesi raporlanmakla beraber başka bir çalışmada, ilgili meta-analizle doğru orantılı olarak konvülsan etkinin doza bağımlı olduğu gösterilmiş. Burada değerlendirilen gözlemsel çalışmalara kıyasla daha düşük kanıt düzeyi olsa da, birçok vaka sunumu da tramadol kullanımı sonrasında nöbet gelişimini desteklemekte.

Tramadol maruziyeti sonrası oluşan nörotoksisitenin ise opiod etkilerinden ziyade seratonin ve noradrenalin gerialımının inhibisyonuyla ilişkili olduğu görülüyor. Yine de yüksek doz tramadolün sebep olduğu varsayılan GABA-A reseptör inhibisyonu, nöbet eşiğinin düşmesini açıklayabilir.

En yüksek nöbet sıklığının İranlı ve Mısırlı popülasyonda olduğunu gözlemlenmiş. Bu farklılıklar genetik faktörler, ırksal farklılıklar veya tramadol kullanım varyasyonlarından kaynaklanıyor olabilir. Farklı çalışma grupları ve sosyoekonomik durum, tıbbi bakıma erişim, hastalık geçmişi, hastalık risk faktörleri arasındaki farklılıklar ve tanı kriterleri de raporlanan nöbet oranlarının değişkenliğini açıklayabilir. Öte yandan yakın zamanda yayımlanan başka bir çalışmaya göre, tramadol doz aşımı sonrası nöbet gelişim sıklığının Asyalılarda daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bu da tramadolün bu popülasyonda sitokrom P450 2D6 tarafından daha az metabolize edilmesine bağlı olabilir (3).

Bu çalışmanın potansiyel olarak önemli bulgusu nöbet gelişiminin tramadol kullanımının dozuna bağlı olarak geliştiği yönündeki çıkarımıdır. Bu bulgunun bilimsel anlamda sınırlılığı ise klinik vakalardaki ilacın biyoyararlanımının bilinememesidir.

Çalışmada tramadol maruziyeti sonrası naloksan kullanımının nöbete sebep olan ya da nöbeti engelleyen bir etkisi olduğu kanıtlanamamış. Opiod toksisitesinde naloksan birinci tercih tedavidir, ancak tramadol aşırı dozu sonrası nöbetlerin engellenmesi amacıyla kullanımı konusunda tutarlı sonuçlar yoktur. Naloksanın prokonvülsif bir etkisi yoktur. Ancak nöbet gelişimini engellemesi sorusu mevcut veriler ışığında cevaplanamayacaktır.

Çalışmanın önemli 2 kısıtlılığı bulunuyor. Birincisi, farklı çalışmalar arasındaki benzerliğin meta-analiz için yetersiz olması, ikincisi ise uygun çalışma sayısı az olduğu için, çalışmaların kalitesi, çeşidi ve çalışma modeli değerlendirilememiş olmasıdır.

 

Son Söz

Bulgulara göre, tramadol kullanımı sonrası nöbet gelişimi doza bağımlıdır. Erkeklerde daha sık olmak üzere, hastanın cinsiyeti bu nöbetleri etkileyebilir. Naloksan kullanımı nöbet gelişimini arttırıyor gibi görünmemektedir. Bunlarla birlikte, tramadol kullanımının nöbet gelişimiyle ilişkisi kesin olarak söylenemez. Yine de güncel litaratür  verileri ışığında, nöbet gelişimini indüklediği düşünülmektedir.

 

Referanslar

  1. S. Nakhaee 2020: Tramadol and the occurrence of seizures: a systematic review and metaanalysis, Critical Reviews in Toxicology, DOI: 10.1080/10408444.2019.1694861
  2. Potschka H, Friderichs E, Loscher W. 2000. Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy. Br J Pharmacol. 131(2):203–212.
  3. Bradford LD. 2002. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics. 3(2): 229–243.