Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Uzm. Dr. Emre Çıran

 

Son yıllarda E-sigara kullanımının artması, geleneksel sigaranın yerine tercih edilmesi, kullananların E-sigaranın geleneksel sigara içiminden zararsız olduğu görüşleri beni biraz bu konuya yönlendirmiş oldu. Bu yazımda, sigaranın ve E-sigaranın fetüs üzerindeki etkilerini oldukça detaylı bir derleme üzerinden tartışmayı hedefliyorum. 2018 yılında yayınlanmış olan bu derlemede, Australya’lı araştımacılar E-sigara ve geleneksel sigara içiminin fetüs gelişimine etkilerini incelemişler.  

 

E-sigara Nedir? Zararlı mıdır?

Sigara içerisinde 4000 üzerinde kimyasal madde vardır, bunların 93 tanesinin FDA (Food and Drug Administration) tarafınca zararlı olduğu bildirilmiştir. Sigara nikotin içerdiğinden bağımlılığa yol açar bu nedenle kronik kullanıcılarda sigarayı bırakmak geri-çekilme belirtilerinin oluşmasına neden olur. Elektronik sigara (E-sigara), ilk olarak az kimyasal içeriğe sahip olması nedeniyle sigarayı bırakmak için tasarlanmıştır. E-sigara bataryalı püskürtücü kullanır, tankın içindeki e-sıvıları ısıtır ve nikotini ve tatlandırıcıları dağıtarak aerosol üretir. E-sıvılar, nikotin, propilen glikol, gliserol ve tatlandırıcılar içerir. Tatlandırıcı bileşenleri yiyeceklerdeki katkı maddesi kadar güvenilir olduğu FDA tarafınca belirtilmiştir, fakat ısıtıldığında toksik ve karsinojenik ürünlere dönüşmektedir. Tatlandırıcı bileşenlerinin çoğu aromatik aldehit içerir. Yüksek sıcaklıklarda e-sıvıların ısınması formaldehit gibi birçok toksin üretir. E-sigara, krom, kadmiyum, kurşun, nikel, kalay ve bakır gibi ağır metaller içermektedir. Bu metallerin bazılarının konsantrasyonu geleneksel sigaraya oranla daha yüksek miktarlarda bulunmuştur.  Tütün yapraklarını sigaraya göre düşük sıcaklıkta ısıtır ve diğer kimyasallar ile beraber nikotin açığa çıkarır. Aslında E-sigara ile geleneksel sigaranın etkileri birbirlerine benzerdir. Bu arada E-sigara 2004’te ortaya çıktığından beri piyasalara hızla sızmaktadır. 2012’de 3.5 milyon aygıt satıldığı tahmin edilmektedir. Patofizyolojik etkilerinin yeterli bilimsel verileri olmamasına rağmen geleneksel sigaradan ucuz ve güvenli olması nedenli sigara içenler arasında E-sigaranın popülaritesi yükselmektedir. E-sigara, geleneksel sigara içimini bıraktırmak için tasarlanmış olsa da, eğlence amaçlı kullanımı nedeniyle yayılmıştır. Üretim tasarımı, reklamcılığı gençleri hedef almaktadır. E-sigara içimi, sigarayı bırakmada etkili ve kullanımının güvenli olduğu anlaşılması üzere gebe kadınlar arasındaki kullanımı artmaktadır. Ayrıca, üreme çağındaki kadınlar arasında planlanmamış gebeliklerin sayısındaki artışın gebeleri kaygılandırması sonucunda E-sigara kullanımını arttırmıştır. 2016 yılında cochrane derlemesinde nikotin içeren E-sigaraların nikotin içermeyenlerden daha etkili olduğu, fakat uzun süreli sigara içmeyi bırakmada ise nikotin bandı ile benzer etkileri olduğu bulunmuştur. E-sigaranın sigarayı bıraktırmada kullanılan bupropion, vareniklin, NRT (nikotin reseptör türevi) gibi farmakoterapik ajanlara karşı yapılmış herhangi bir çalışma yoktur. Ayrıca E-sigaranın NRT türevlerinden daha fazla toksin ürettiği ve daha zararlı olduğu belirtilmiştir. E-sigara maruziyeti hayvanlarda solunumsal inflamasyonu ve oksidatif stresi arttırdığı gösterilmiştir. E-sigara geleneksel sigaradan düşük düzeylerde ROT (reaktif oksijen türleri)(1.2-8.9 nmol H₂O₂eq./puff.) içermektedir. İnsanlarda yapılan tek kör çalışmada akut E-sigara kullanımının kanda oksidatif stres biyomarkerlarını arttırdığı bulunmuştur. Farelerin bronkoalveolar lavajında IL-6, IL1α ve IL13 düzeylerinin arttığı, glutatyon düzeyinin ise azaldığı gösterilmiştir. Bir başka çalışmada kısa dönem E-sigara maruziyeti farelerin BAL sıvısında granülositleri arttırdığı gösterilmiştir. E-sigara kullanımının uzun dönem etkileri ise yeni olduğu için halen bilinmemektedir.

 

Anneye ve Fetüse Etkileri

Gebelik esnasında sigara içimi gestasyonel komplikasyonlar ve fetüste beyin ve solunumsal inflamasyon, böbrek hastalığı, obezite, hiperlipidemi, insülin rezistansı, tip 2 diyabet gibi organ bozuklukları geliştirir. Hayvan çalışmalarında nikotinin fetüsün beyin ve akciğerindeki nikotinik asetilkolin reseptör (nAChRs) aktivasyonunu arttırdığı ve böylece organ gelişimini bozduğu gösterilmiştir. Gebelik esnasında sigara içimi yaklaşık olarak % 20 oranında düşük doğum ağırlığı, böbrek, karaciğer gibi organlarda gelişim geriliği oluşturmakta ve doza bağımlı olarak preterm doğumlara yol açmaktadır. Düşük doğum ağırlığı 2 mekanizma ile açıklanmaktadır. Birincisi, karbonmonoksit hipoksiye yol açabilir, böylece fetal dokulara az oksijen ulaşmış olur. İkincisi, nikotin uteroplasental damarlarda vazokontriksiyon oluşturabilir ve bunun sonucunda fetüse besin ve oksijen ulaşımı azalır. Sonuç olarak beslenmede beyin, kalp gibi hayati organlara öncelik verilir. Daha az hayati organlar olan karaciğer, böbrekler, adrenal bezler ve pankreasta gelişim geriliği ve fonksiyonel bozukluklar oluşur. Fakat sigara maruziyetine kalan farenin yavrusunun doğumundaki beyin ağırlığı kontrol grubundakilere göre küçük bulunmuştur. Aslında üçüncü bir mekanizma da vardır, artmış oksidatif stres. Gebelikte sigara içimi birçok organda artmış oksidatif stres oluşturabilir ve etkileri çocuk yetişkin dönemine kadar sürebilir. İlginç şekilde, önceki çalışmalar yalnızca hava kirliliğinin düşük doğum ağırlığına yol açabileceğini öngörürlerdi. Her ne kadar literatürde iyi yapılmış çalışma olmasa da hava kirliliğindeki belirli bileşenlerin (tanecikli madde çapı ≤ 2.5 µm) plasentada okidatif strese neden olduğu gösterilmiştir. Hayvan çalışmalarının aksine gebelerde NRT düşük doğum ağırlığıyla bağdaştırılmamıştır. Gebelik esnasında NRT kullananlar ile sigara içmeyen gebelerin çocuklarının doğum ağırlığı arasında fark bulunmamıştır. İntrauterin dönemde sigaraya maruz kalan yenidoğanlarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda akciğer fonksiyonlarının azalmış olduğu bulunmuş ve etkilerinin çocuk yetişkin döneme kadar sürebileceği belirtilmiştir. Gebelikte sigara içmiş annelerin çocuklarında wheezing, astım, bronşit ve solunum yolu enfeksiyonlar nedenli hastane başvurularının artmış olduğu bulunmuştur. Hayvan çalışmalarında sigara içen annelerin çocuklarında kronik oksidatif stres ve inflamasyonun gösterilmesi akciğer gelişiminde zararlı etkiler oluşturmuştur. Aynı yan etkiler akciğer fonksiyonlarında da bulunmuştur. Gebe annelerde direkt sigara maruziyeti RAGE (receptors for advanced glycation end products) reseptörünü aktifleştirir. RAGE çoğunlukla akciğerde bulunan multipl ligand reseptörüdür ve oksidatif stres esnasında ya da pro-inflamatuvar yanıt olan ROT ürünlerine karşılık verir. RAGE sigara ile ilişkili akciğer hastalıklarında anahtar rol oynamaktadır. Primatlarda prenatal nikotin maruziyeti sonucu akciğer volümü ve ağırlığı azalmış, akciğer parankiminde tip 1 ve 3 kollajen sentezi artmış, elastin azalmış, alveolar volüm artmış ve havayolları sahası artmış bulunmaktadır. Bu etki epigenetik mekanizmanın rol oynadığı düşünülerek ikinci jenerasyon çocuklara kadar ulaşmakta olduğu bulunmuştur. Gestasyon ve laktasyon dönemindeki annelerin sigara maruziyeti sonucunda yağ dokusu ve iskelet kası gibi glukoz depolayan organlarda sistemik insülin rezistans için risk faktörü olan trigliserid miktarı dolaşımda artmış bulunmaktadır. Hayvan araştırmalarında anneye nikotin maruziyeti pankreasın endokrin bez sayısında azalmaya yol açmakta ve böylece direkt olarak pankreas gelişiminde kötü etki oluşturmaktadır. İnsan çalışmaları, anne sigara kullanımının fetüs beyninin fonksiyonel ve yapısal gelişiminde ve kognitif bozukluklara öncülük etmede uzun dönem yan etkileri olduğunu göstermektedir. 13 – 16 yaşlarındaki çocuklarda verbal ve görsel hafızada belirgin farklılıklar göstermiştir. Gebelik esnasında yoğun sigara içenlerde (> 20 paket/yıl) 1.5 – 3 yaş aralığındaki çocuklarda anksiyete, korku, ani durum değişiklikleri gibi davranışsal bozuklukların görülmesi artmaktadır. Ek olarak, doza bağımlı olarak dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu oluşmaktadır ve depresyon, agresif kişilik gibi psikolojik değişiklikler ile bağlantılı bulunmuştur. Sigara içenlerde oluşan ROT myeloid ve lenfoid hücrelerinde inflamasyonun aktifleşmesine öncülük eder. ROT makrofajın aktifleşmesini sağlar. Sigaraya maruz kalan annelerin yetişkin erkek çocuklarında beyin inflamasyonu (IL-6, IL-1α reseptörü ve Toll-like reseptör (TLR)4 ekspresyonu artmıştır. TLR aktivasyonu monositteki IL-1β ve IL-6 üretimini uyarır ve TLR ekspresyonu pozitif-feedback ile artmaya devam etmektedir. Nöroinflamasyon nörodejenerasyon oluşumunda kritik öneme sahiptir. TLR4 ve IL-1 her ikisinin de artışı ile Alzheimer hastalığına yol açan β-amiloid birikimi oluşturabilmektedir. Beyindeki IL-6 artışı anksiyete, otizm ve nörodejeneratif hastalıkların artışı ile ilişkilidir. Şizofren ve otizm, sigara içen annelerin çocuklarının dolaşımlarındaki inflamatuvar sitokin artışı ile ilişkili bulunmuştur. Eski çalışmalar sigaraya maruz kalan makak maymunu annesinin fetüsünde hipoksiye neden olduğu gösterilmiştir. Günde 10 adet veya daha fazla sigara maruziyeti gebelerde hipoksik-iskemik ensefalopati nedeniyle oluşan serebral palsi riskinin arttığı gösterilmiştir. Hayvan modellerinde nikotin, beynin nAChR’de bulunduğu gösterilmiştir. Gebeliğin ilk trimesterindeki nikotin maruziyetinin 2 mg/kg/gün olması sıçanların hipokampüs ve somatosensöriyel korteksinde yapısal değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. Fakat istenmeyen etkiler 3.7 – 67.1 mg/gün aralığında öngörülmektedir. Nikotin dozu 1.5 mg/kg/gün’e azaltıldığında çocuğun beyninde değişiklik gözlenmez, yalnız doğumda beynin büyüklüğü küçülmüş bulunmuştur. NRT ya da e-sigara kullanımının beyin büyüklüğünde değişikliğe yol açmadığı ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğundaki riski değiştirmediği bulunmuştur. Gebeliğin ilk trimesterinde sigara içimi kronik böbrek hastalığı gelişme riskini arttırmaktadır. Son yapılan insan çalışmalarında 3 yaşındaki çocuklarda, gebelikte sigara içimi ile albüminüri arasında ilişki bulunmuştur ve hayatın sonraki kısımlarında kronik böbrek hastalığı riski öngörülmüştür. Bu durum farelerde yapılan çalışmalar ile benzerlik göstermektedir. Fetüs ve yenidoğan böbrek hacmi, glomerülus sayısı doğum ağırlığı ile ilişkilidir. Düşük doğum ağırlığına sahip yenidoğanlarda % 30 daha az nefrona sahiptirler ve glomerülus boyutu artmış ve fonksiyonunu korumaktadır. Eğer glomerülus aşırı derecede genişlemişse, glomerüler hipertansiyon ve hiperfiltrasyon oluşacaktır, böylece nefron kaybının hızlanmasına yol açacaktır. Bu durum glomerüloskleroza ilerleyecek ve sonuç olarak kronik böbrek hastalığı ve hipertansiyona neden olacaktır.

 

Sonuç Olarak

Anne sigara içiminin etkileri sonucunda solunumsal, metabolik ve nörolojik komplikasyonlar oluşturduğu belgelenmiştir. Nikotin, vücutta oksidatif stres ve inflamasyonu arttırmasından dolayı sorumlu tutulmuştur. E-sigara kullanımı yaygınlaşmakta olup henüz perinatal üzerine etkileri tam anlamıyla araştırılamamıştır. Bu nedenle gebelikte E-sigara kullanımı teşvik edilmemelidir. Ayrıca gebelikte E-sigara kullanımı ile ilgili ek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.