Yazar:
Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

İnsan vücudunda endojen kannabinoid sistem geniş bir yelpazede biyolojik olayları etkiler ve tüm memeli sistemlerinde homeostazı sağlar. Geçmiş yıllarda yapılan pek çok çalışmalarda bu sistemdeki nörotransmisyonu açıklamak için incelemeler yapılmış  ve direkt ve  indirekt kannabinoid agonistleri ile kannabinoid antagonistleri çalışılmıştır. Bilindiği üzere kannabinoid agonistleri ve antagonistleri hidrofob yapıda oldukları için lipid dokuda dağılmayı tercih ederler. Vücut sıvılarında kannabinoid agonist ve antagonistlerin taşınması için özel bir transporter ihtiyacı vardır. Burada en önemli taşıyıcı molekül İnsan Serum Albümin (İSA) dir. İSA hem  endocannabinoid anandamid  maddesini  hem de Δ-9-tetrahydrocannabinol (Esrar)ı bağlamaktadır. Yani kannabinoid ilaçlar için İSA’ in en önemli taşıyıcı olduğu varsayılabilir.

In silico gözlemsel yöntemler ilaçlara ait farmakokinetik ve farmakodinamik hareketleri bilgisayar aracılıklı model simülasyon programlar ile inceleyebilir. Bunlardan en bilinen biri olan AutoDock Vina şebekesi ile  bu araştırmalar yapılmaktadır. Bu sanal programda  FDA tarafından onaylı olacak şekilde kullanımdaki 1400 ilacın  farmakokinetik ve farmakodinamik hareketleri  incelenebilmektedir. DockingApp olarak isim verilen erişime açık, tamamen  “user-friendly” olan aplikasyon programı AutoDock Vina şebekesini kullanarak simülasyonlar ve sanal tarama işlemleri yaparak kannabinoidlerin hareketleri simule edilmiştir.  (Bu konuda “Journal of Computer Aided Molecular Design” dergisinde yapılan makaleler sizlere de ilginç gelecek).

Şekil 1. İnsan Serum Albümin yapısı. FA olarak gösterilen bölgeler Serbest Yağ asidi bağlama alanlarıdır. Trp214 diğer bağlama bölgesi.

Şekil 2. İnsan Serum Albüminde bağlanmış olan Δ-9-tetrahydrocannabinol (MAVİ renkte ortada) molekülü. Bu şekil Autodock 4.0 ve “graphical user interface AutoDockTools” kullanarak yapılmıştır. Kısaltmalar ile gösterilen amino asit bağlanma bölgeleridir.

İSA ile bu  yazılım ile yapılan çalışmalarda   alınan sonuçlara göre  İSA’in hızlıca bağladığı kannabinoid maddeler:

  1. İndirekt kannabinoid agonistleri olan  URB597, AM5206, JZL184, JZL195  ve  AM404; 
  2. Direkt kannabinoid agonistleri olan  WIN55,212-2 ve  CP55,940
  3. Prototip  kannabinoid antagonisti veya invers  agonisti olan  SR141716

Kannabinoid ilaçların İSA’ e bağlanması için gereken serbest enerji −5.4 kcal/mol ile  −10.9 kcal/mol arasında değişmektedir. Aslında bu rakamlar İSA:Kannabinoid kompleksi oluşturmak için gerekli serbest enerjinin in vivo ortamda mümkün olduğunu göstermektedir. İSA kannabinoidlerin vücuttaki etkilerini belirleyen ana transport molekülü olarak ortaya çıkıyor ve kannabinoidlerin vücuttaki toksitelerinin tedavisi için de gelecekte İSA’ den faydalanacağız gibi görünüyor.

Ancak burada Albümin molekülünün şu anda klinikte kullandığımız suspansiyondan  farklı olarak nanoteknoloji ürünü olacağını da söylemek gerekir. Literatürde İSA nanopartikülleri ile yapılan pek çok çalışma mevcut. Özellikle Klinik Toksikoloji konusunda dikkati çeken popüler konular kanser hastalarında kullanılan kemoterapötik ajanların  toksitesinde İSA nanopartiküllerinin kullanımı ve bu ilaçların yan etkilerinin azaltılması ile ilgili. İSA nanopartiküllerinin üstün özellikleri olan ilaç bağlama kapasitesinin yüksek olması, kargo molekülleri degrade olmadan koruması,  ilacın erirliliğini ve biyoyararlanımını artırması, hücresel alımı  artırması ve en önemlisi non- immun yapıda olması bu molekülleri sanki süper Toksikoloji savaşçısı yapacak gibi görünüyor.

Lipid kompartmanlarda  dağılımı açısından şu anda intravenöz lipid solüsyonlarını sentetik kannabinoid türevi ilaçların intoksikasyonlarında  kullanmak dışında pek alternatifimiz mevcut değil. Ancak İSA nanopartikülleri daha yaygın ve ucuz olduğu zaman bu grup suistimal ilaçlarına karşı en önemli silahımız olacaklar.

Kaynaklar

  1. Leboffe L,  di Masi A,   Trezza V,  Polticelli F,  Ascenzi P. Human serum İSA: A modulator of cannabinoid drugs. IUBMB Life, 69(11):834–840, 2017
  2. Bhushana B , Khanadeev V, Khlebtsovc B, Khlebtsovc N, Gopinath P. Impact of İSA based approaches in nanomedicine: Imaging, targeting and drug delivery Advances in Colloid and Interface Science 246: 13–39, 2017