Yazar:
Doç Dr. Ayça Açıkalın Akpınar

Çukurova Üniversitesi Acil Tıp Anabilimdalı



Editör:
Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Acil Tıp Anabilimdalı

Organik fosfor(OF) bileşikleri tüm dünyada yaygın olarak kullanılan insektisitlerdir. Vektör seçiciliği düşük, toksisiteleri çok yüksek olan bu grup bileşikler, insanlarda ölümcül zehirlenmelere neden olabilir. Bu ilaçların yağda çözünürlüğü yüksek, emilimleri hızlıdır. İnhalasyonla bile zehirlenmeye yol açabilirler. İnhalasyonla bu denli zehirlenmeye yol açabildikleri için, bu bileşikler kimyasal silah olarakta kullanılmıştır.

Organik fosfat bileşikleri, özellikle Türkiye gibi gelişmekte olan tarım ülkelerinde, özkıyım amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu bileşiklerin antidotu olsa da, halen mortal olabilen çok ciddi zehirlenme tablosuna sebebiyet verirler. Organik fosfat bileşikleri Asetilkolinesteraz (AChE) enzimini baskılayarak kolinerjik sendroma neden olur. Parçalanamayan asetil kolinin muskarinik ve nikotinik alanda birikimi sonucunda semptomlar ortaya çıkar. Kolinerjik Sendrom ölümle sonuçlanabilen ciddi bir zehirlenme tablosuna yol açar.

Kolinerjik Sendrom(SLUDGE, DUMBELS, Killer B’ees)

Asetil Kolinin Muskarinik Alanda Birikimi Sonucu

          DUMBELS

Diyare

Urinasyon

Miyozis

Bronkore, Bronkospazm

Emezis

Lakrimasyon

Salivasyon

            SLUDGE

Salivasyon

Lakrimasyon

Urinasyon

Defakasyon

Gastrointestinal pain

Emezis

 

Killer B’ees

               Bradikardi, Bronkospazm, Bronkore

Asetilkolinin Nikotinik Alanda Birikimi  

  • Fasikülasyon
  • İlerleyici kas güçsüzlüğü
  • Felçlik
  • Akut solunum yetmezliği ve ölüm
  • Taşikardi, hipertansiyon

Atropin ve Pralidoksim antidot olarak kullanılmaktadır ve çoğu vakada etkin tedaviyi sağlar. Normalde organik fosfat bileşikleri asetilkolinesterazın aktif bölgesindeki serin aminoasidinin hidroksil grubuna kovalent bağ ile bağlanarak enzimi baskılar. Bu bağ geçici bir süre için geri dönüşümlüdür. Fakat fosfat molekülünden bir grup ayrıldığında geri dönüşümsüz hale gelir. Bu durum “aging(yaşlanma)” olarak adlandırılır. Yaşlanma zamanları her bileşik için farklıdır, dakikalardan günlere kadar değişebilir. Organik fosfat zehirlenmesi olan hastalarda enzimde yaşlanma olmadan erken dönemde Pralidoksim tedavisi önerilmektedir.

Fakat Atropin ve PAM, ne kadar erken dönemde ve uygun dozda verilse de, özellikle diazinon(Basudin) gibi ajanlarda, enzimde erken yaşlanma (dakikalar içinde) gelişimi nedeniyle, tedavisi sağlanamayan, solunum yetmezliğiyle  uzun dönem mekanik ventilatör ihtiyacı olan, yoğun bakım takibi gerektiren ve bu süreçte kaybedilen vakalar mevcuttur. Eddleston M ve ark’nın, 376 hastalık bir çalışmasında, OF ile zehirlenmiş 90(%24) hastanın, entübasyon ve mekanik ventilasyon ihtiyacı olduğunu, hastaların 52(%58)’sinin ilk 2 saat, geriye kalan hastaların ise, 24 saat sonraki dönemde entübasyon gerektirdiğini ifade etmişlerdir.

Tüm teknolojik gelişmelere rağmen, ‘mekanik ventilasyon gerektiren’ organik fosfat zehirlenmeli hastaların halen %10’u (Yapılan çalışmalarda mortalite oranları, Muley ve ark. %10.52, Atlı ve ark. %12.8,  Kang ve ark. %20.6 .) kaybedilmektedir.

*** Tüm teknolojik gelişmelere rağmen, vakaların %10’nu neden ölüyor?

Organik fosfat zehirlenmesinde mortaliteyi etkileyen birçok faktör bulunmakla beraber, genelde ölüm nedenleri arasında akut kolinerjik kriz, intermediate sendrom gibi solunum yetmezliği yapan durumlar ön plandadır. Literatürdeki mortalite belirteçleri ile ilgili çalışmalara bakıldığında,

Solunum yetmezliği, mekanik ventilatör ihtiyacının olması

GCS, SOFA, APACHE 2, SAPS gibi skorlama sistemi puanlarının kötü olması

Hastanın Body Mass indeksinin(BMI) yüksek olması

PKE düzeylerinin düşük seyretmesi ve ilk 3-5 günde yükselmemesi

Bazı biyokimyasal(Glukoz, kreatinin vb.) ve inflamatuar yanıt parametreleri, RDW değeri yüksekliği gibi birçok parametre belirtilmiştir. 

Fakat mortalitenin en güçlü belirteci olarak akut dönemde olan solunum yetmezliğinin devam etmesi, ya da intermediate sendrom gelişmesi gösterilmiştir.

İntermediate Sendrom

Zehirlenmeden 24-96 saat sonra

Akut kolinerjik krizin iyileşmesini takiben ve gecikmiş nöropatinin başlangıcından önce 

Boyun fleksör kasları, solunum  kasları ve proksimal ekstremite kaslarını etkileyen kas güçsüzlüğü

Göz  kaslarını uyaran sinirler, 7 ve 10. kraniyal sinir tutulumu

Solunum güçlüğü, solunum yetmezliği, ölüm

Parathion, diazinon, malathion, fenthion, dimethoate ile sık

İntermediate Sendromda Sorumlu Mekanizmalar

Yağ dokusundan yeniden salınma

Aging(yaşlanma), Uzamış AKE baskılanması

Yetersiz oksim tedavisi

Postsinaptik asetilkolin reseptörlerinin duyarsızlaşması

Postsinaptik asetilkolin salınımında yetersizlik

Organik fosfat zehirlenmeli hastaların, tipik kolinerjik bulguları (Sekresyon artışı, miyozis vb.) atropinle ve PAM’la düzelmesine rağmen, özellikle enzimde yaşlanma mevcutsa, solunum yetmezliği ve solunum kas güçsüzlüğünün düzelmediği, bu nedenle uzun süre mekanik ventilasyon ihtiyacı olduğu bilinmektedir.

Solunum yetmezliği tablosunun erken dönemde akut kolinerjik kriz, geç dönemde (24 saat sonra) intermediate sendrom, daha ileri evrede periferik solunum kas gücü yetersizliğine bağlı olabileceğini, bu klinik sendromların her zaman tam ayrıştırılamayacağı, fakat hekimlerin özellikle ilk 6 günde solunum yetmezliği yönünden çok dikkatli olması gerektiğini bildiren çok sayıda yayın mevcuttur.

Organik Fosfat Zehirlenmelerinde Solunum Yetmezliği Tablosunun Sık Karşılaşılan Nedenleri

  • Akut kolinerjik kriz nedeniyle (bronkore, bronkospazm, solunum kas güçsüzlüğüne),
  • İntermediate sendrom gelişmesi
  • Tedavide kullanılan atropine bağlı mukus tıkaçları (Tüp tıkanmaması için yapılan sık derin trakeal aspirasyon pnömoni riskini artırmakta, daha alt düzeydeki tıkanıklıklara bağlı gelişen atelektazi)
  • Mide içeriğinin aspire edilmesine bağlı (Özellikle tarım ilacı içeren) aspirasyon pnomonisi
  • Ventilatör ilişkili pnömoniye
  • DVT’ye ikincil pulmoner emboliye bağlı gelişebilmektedir.

OF zehirlenmeli hastaların mekanik ventilator süreci yanında, morbidite ve mortaliteye sebebiyet veren başka bir sorunda, özellikle koroner arter hastalığı, diabet, hipertansiyon gibi komorbidite yaratan durumlardır. Atropin dozunun arttırılıp kolinerjik bulguların kaybolduğu dozlarda, bu hastalarda kalp hızı ve oksijen tüketiminin artmasıyla tetiklenen akut koroner sendrom, zehirlenen ajanın toksisitesi (uzun QT) ve akut koroner sendroma bağlı ortaya çıkan aritmiler (VT, SVT, Yüksek ventrikül cevaplı AF vb.), bu nedenle atropin dozunun azaltılmasıyla kolinerjik bulguların yinelemesi, aşılması zor bir kısır döngü yaratmaktadır. Diyabetik hastalarda ise ajanın toksisitesi bağlı, (diabetik olmayan hastalarda bile hiperglisemiye sebebiyet verebilir) dirençli hiperglisemi, enfeksiyona yatkınlık sonucu ortaya çıkan enfeksiyöz durumlar, septik hadiseler de mortalite nedeni olabilmektedir. 

Tedaviye dirençli, morbidite ve mortalite riski olan, kötü prognostik kriterlere sahip hastalarda, ekstrakorporeal çıkarım metotları geç kalmadan düşünülmelidir.

Yapılan çalışmalarda, organik fosfat zehirlenmeli hastalarda, ekstrakorporeal çıkarım metodu olarak tedavi amaçlı plazma değişimi (Therapeutic Plasma Exchange) uygulanan vakalar mevcuttur.

Total Plasma Exchange (TPE) için uygun zaman ve hasta seçimi nasıl olmalı?

Literatürde organik fosfat zehirlenmelerine bağlı ekstrakorporeal çıkarım metodu olarak tedavi amaçlı plazma değişimi uygulanan vakalar ve vaka serileri mevcuttur. Bu hastalardan, uygun vaka ve uygun zaman nedir sorusu, aslında tüm zehirlenmelerde olduğu gibi, klasik tedavi metotları ve antidot tedavisine yanıt vermeyen hastalar olarak cevaplanabilir. Fakat OF bileşikleri, uzun soluklu, çoğu zaman ortalama 3 günden önce iyileşmeyen bir zehirlenme tablosuna yol açar. Bu nedenle uzun tedavi sürecinde, komplikasyonlar gelişmeden, gereken vakalara erken dönemde TPE uygulamak önem arzeder. TPE için hasta seçiminde literatürdeki yayınlar tarandığında;

Antidot tedavisine rağmen solunum yetmezliği ilk 3-5 günde düzelmeyen

Yüksek komorbiditesi olan hastalar(DM, HT, Obezite, Koroner arter hastalığı vb.)

Solunum yetmezliği ile birlikte Psödokolinesteraz düşüklüğü sebat eden hastalar

Özellikle kreatinin değeri yükselen, akut organ yetmezliği bulguları ortaya çıkmaya (MODS) başlayan hastalarda çokta gecikmeden TPE uygulamasının yapılması önerilir.

Bu uygulama;

Aslında hastanın plazmasının değişimidir. Zehirlenmelerde ekstrakorporeal çıkarım tekniklerine bakıldığında, suda çözünen büyük moleküllü maddelerin hemodializle, plazma proteinlerine yoğun olarak bağlanan küçük moleküllü, suda çözünmeyen ajanların ise TPE ile tedavi edilmesi önerilmektedir.

Organik fosfatlar, proteinlere yoğun olarak bağlanabilen, suda çözünmeyen, yağda birikebilen ve tekrar tekrar salınarak zehirlenme yapabilen ajanlar olduğu için, TPE uygulaması önerilmektedir.

TPE santral venöz katetere ihtiyaç duyulmaksızın, 2 geniş periferik damar yoluyla yapılabilen bir uygulamadır. TPE’nin, plazma proteinlerine yoğun olarak bağlanan, dağılım hacmi düşük zehirlenmelerde, etkin tedavi edici özelliği bulunmaktadır. TPE hastanın kanının, tıbbi bir cihazdan geçirilerek, diğer kan bileşenlerinden ayrıldığı, ayrılan plazma yerine, yeni plazma, albümin, kristaloid/kolloid solüsyonla birleştirilerek verildiği bir işlemdir. Böylece plazmada serbest ya da proteinlere bağlı ilaçların bir kısmı bu yöntemle vücuttan uzaklaştırılabilmektedir. Bu işlem tek sefer yapılabileceği gibi, klinik düzelene kadar tekrarlanabilmektedir. Dağılım hacmi çok geniş ilaçlarda, başarı elde edilemeyebilir.

Yapılan çalışmalarda, klasik metotlarla iyileşmeyen, organik fosfat zehirlenmesi nedeniyle TPE uygulanan hastaların büyük bir kısmında, ilaçtan veya maddeden arınmış yeni plazmayla iyileşme sağlanabildiği görülmüştür.

Sonuç olarak, organik fosfat zehirlenmeleri halen morbidite ve mortalitesi yüksek zehirlenmelerdir. Prognozunun kötü olacağı öngörülen hastalarda, klasik metotlarla tedavi sağlanamıyorsa, ölümcül komplikasyonlar gelişmeden, TPE’nin erken dönemde uygulanması düşünülebilir.

Kaynaklar

  1. King AM, Aaron CK. Organophosphate and carbamate poisoning. Emerg Med Clin North Am. 2015 Feb;33(1):133-51
  2. Hrabetz H, Thiermann H, Felgenhauer N, Zilker T, Haller B, Nährig J, Saugel B, Eyer F. Organophosphate poisoning in the developed world - a single centre experience from here to the millennium. Chem Biol Interact. 2013 Dec 5;206(3):561-8. doi: 10.1016/j.cbi.2013.05.003. Epub 2013 May 17.

  3. Muley A, Shah C, Lakhani J, Bapna M, Mehta J. To identify morbidity and mortality predictors in acute organophosphate poisoning. Indian J Crit Care Med. 2014 May;18(5):297-300. doi: 10.4103/0972-5229.132488.
  4. Atlı M, Sebe A, Ay MO, Karanlık M, Açıkalın A, Kozacı N, Yılmaz M, Satar S. The Relationship Between Electrocardiographic ChangesCholinesterase Levels  and Mortality in Acute Organophosphate Poisoning. Cukurova Medical Journal,2013; 38 (2):181-188.
  5. Kang C, Park IS, Kim DH, Kim SC, Jeong JH, Lee SH, Lee SB, Jung SM, Kang TS, Lee KW. Red cell distribution width as a predictor of mortality in organophosphate insecticide poisoning. Am J Emerg Med. 2014 Jul;32(7):743-6. doi: 10.1016/j.ajem.2014.02.048. Epub 2014 Mar 6.
  6. Kozacı N, Açıkalın AA, Satar S, İçme F. Causes of death treatment of organophosphorus pesticide poisoning. JAEM 2012;11: 176-82
  7. Leibson T, Lifshitz M. Organophosphate and carbamate poisoning: review of the current literature and summary of clinical and laboratory experience in southern Israel. Isr Med Assoc J. 2008 Nov;10(11):767-70. Review.
  8. Eddleston M, Mohamed F, Davies JO, Eyer P, Worek F, Sheriff MH, Buckley NA. Respiratory failure in acute organophosphorus pesticide self-poisoning. QJM. 2006 Aug;99(8):513-22. Epub 2006 Jul 22
  9. Vijayakumar S, Fareedullah M, Ashok Kumar E, Mohan Rao K. A prospective study on electrocardiographic findings of patients with organophosphorus poisoning. Cardiovasc Toxicol. 2011 Jun;11(2):113-7. doi: 10.1007/s12012-011-9104-4.
  10. King AM, Aaron CK. Organophosphate and carbamate poisoning. Emerg Med Clin North Am. 2015 Feb;33(1):133-51. doi: 10.1016/j.emc.2014.09.010. Epub 2014 Nov 15.
  11. Rehiman S, Lohani SP, Bhattarai MC. Correlation of serumcholinesterase level, clinical score at presentation and severityof organophosphorous poisoning. JNMA J Nepal Med Assoc 2008;47:47-52.
  12. Gazzi EN, Sorodoc V, Petris O, Tarţău L, Dumitrescu G, Sorodoc L, Lupuşoru CE. Butyrylcholinesterase activity-biomarker for predicting the outcome in acute cholinesterase inhibitor poisoning--a 30-year retrospective analysis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2014 Oct-Dec;118(4):971-8.
  13. Moon J, Chun B. Utility of red blood cell acetylcholinesterase measurement in mechanically ventilated subjects after organophosphate poisoning. Respir Care. 2014 Sep;59(9):1360-8. doi: 10.4187/respcare.02916. Epub 2014 May 27.
  14. Sun IO, Yoon HJ, Lee KY. Prognostic Factors in Cholinesterase Inhibitor Poisoning. Med Sci Monit. 2015 Sep 28;21:2900-4. doi: 10.12659/MSM.894287.
  15. Yılmaz M, Sebe A, Ay MO, Gümüşay U, Topal M, Atlı M, İçme F, Satar S. Effectiveness of therapeutic plasma exchange in patients with intermediate syndrome due to organophosphate intoxication. American Journal of Emergency Medicine, 31 (2013) 953–957
  16. Dişel NR, Akpınar AA, Sebe A, Karakoç E, Sürer S, Turhan FT, Matyar S. Therapeutic plasma exchange in poisoning: 8 years' experience of a university hospital. Am J Emerg Med. 2015 Oct;33(10):1391-5. doi: 10.1016/j.ajem.2015.07.016. Epub 2015 Jul 17.
  17. Acikalin A, Dişel NR, Matyar S, Sebe A, Kekec Z, Gokel Y, Karakoc E. Prognostic Factors Determining Morbidity and Mortality in Organophosphate Poisoning. Pak J Med Sci. 2017 May-Jun;33(3):534-539. doi: 10.12669/pjms.333.12395.