Prof. Dr. Arzu Denizbaşı
Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

1970’ lerin başında bilim insanları parasetamol (asetaminofen) alımından sonra hayvan modellerinde kısaca NAPQI olarak bildiğimiz N-acetyl-p-benzoquinone imine metabolitinin biriktiğini tespit ettiler. Bu toksik metabolit normalde glutatyon ile konjuge edilir ancak  fazla miktarda parasetamol alındığı zaman  (intihar amaçlı alımı gibi) vücuttaki glutatyon rezervi NAPQI tamamını metabolize edemez. Sonuçta hepatositlerde direkt nekroz gelişir. Hatta altta yatan şartlar uygun ise akut toksik hepatit dahi gelişebilir. Bu bilgi ışığında  glutatyon depolarını parasetamol zehirlenmesi olan hastalarda artırarak tedavi etmek  veya akut hepatik toksiteyi önlemek yolları araştırıldı. Önce görüldü ki karaciğerde glutatyon konsantrasyonunu artırmak için iki tedavi yöntemi vardı; ya metyonin veya sisteamin tedavisi yapılabilirdi. Ancak her iki maddenin önemli kendilerine ait yan etkileri mevcuttu. Flushing, bulantı, kusmadan başlayıp depresyona dek genişleyen yan etki spektrumları olan bu maddeler insanlarda tedaviye uygun bulunmadı. Ancak üçüncü madde olarak denenen N-acetylcysteine (NAC) ise major yan etkilere sebep olmadan karaciğerdeki glutatyon depolarını yenileyen bir antidot oldu. 

1988’ de New England Journal of Medicine’ de yayınlanan Smilkstein’ in makalesi şimdi de önemli bir tedavi olan  NAC tedavisini başlatan bir yazı oldu.  Oral NAC tedavisi yapılmış 2540 parasetamol zehirlenmesi hastasında bu antidotun etkisi gösterildi. Çalışmada AST veya ALT düzeyleri ciddi karaciğer hasarı olan hastalarda karşılaştırıldı. Parasetamol alımından sonra 10 saat içinde NAC tedavisi alanlarda %6.1 ve 10- 24 saat sonra NAC tedavisi alanlarda ise %26.4 oranında AST veya ALT düzeylerinde istenmeyen etki olarak 1000 IU üzerinde olacak şeklide artış görüldü. Geri kalan hastalar ise NAC tedavisinden faydalandılar. Yani yazarlara göre bu sonuçlar NAC tedavisine  parasetamol zehirlenmesi olan hastalarda ilk 8 saat içinde başlamak gerektiğini  kanıtlıyordu.

Daha sonra yapılan diğer çalışmalarda intravenöz NAC tedavisinin parasetamol ile indüklenen karaciğer yetmezliğinde faydalı olduğu gösterildi. NAC tedavisinin mortaliteyi %21 azalttığı Lancet’ te 1990 yılında Harrison tarafından yayınlandı. Plasebo kontrollu yaptığı çalışmada ise Keays ve arkadaşları NAC’ın mortaliteyi azaltmasının yanında serebral ödemi ve inotrop gerektiren şiddetli hipotansiyon tablosunu parasetamol zehirlenemesinde azalttığını yazdı. NAC tedavisini glutatyon depolarını düzeltmesi yanı sıra antienflamatuar, antioksidan, inotropik ve vazodilatasyon etkileri olduğu, vital organlarda mikrovaskuler dolaşımı düzelttiği de gösterildi. Bu bilgiler sonucunda doksanlı yıllardan beri tüm dünyada parasetamol zehirlenmesinde NAC antidot olarak kullanıma girmiştir.

NAC bu kadar etkili olarak parasetamol zehirlenmelerinde kullanılabiliyorsa acaba diğer parasetamol dışı toksik hepatit veya karaciğer yetmezliği tablosunda kullanılabilir mi?

Bu soru özellikle gastroenteroloji biliminde sık gündeme geliyor. Akut karaciğer yetmezliği nedenlerine bakılırsa ABD sıralama şöyledir; parasetamol %50, idiosinkratik ilaçlar %12, hepatit B %7, otoimmun hepatit  %5 ve  hepatit A %3. Ancak hastaların yaklaşık %15’  inde neden bulunamıyor. Bu hastaların hepsinin de Acil Tıp ile ilgili olduğunu da hatırlatmak isterim çünkü ya acil servise direkt  başvuruyorlar veya tedavilerinin bir kısmında acil tıp kliniklerinde bulunuyorlar.  Parasetamol dışı nedenlerden dolayı oluşan akut karaciğer yetmezliğinde olan hastalar  antidot şansı olmadığı için yüksek morbidite ve mortalite oranlarına sahiptirler.

2009 yılında yapılan çalışmada Parasetamol dışı akut karaciğer yetmezliği olan 47 hastada NAC denenmiş ve NAC alan hastalarda almayan hastalara göre (53.2% versus 72.7%, p=0.05) daha az mortalite saptanmıştır. Ayrıca Lee ve arkadaşları tarafından yapılan ve aşağıda tasarımı bulunan  önemli bir çalışmada NAC kullanımının karaciğer transplantı gereksinimi süresi üzerinde olumlu/ olumsuz  etkisi araştırılmıştır (Şekil 1). Transplant adayı olan 173 hastada plasebo kontrollu sonuçlara göre NAC tedavisi alanlarda transplant olmadan  yaşam süresi plaseboya göre daha uzundur (40% versus 27%, p=0.043). Alt grupların Kaplan- Meier eğrisine göre dağılımı aşağıdadır (Şekil 2).


Şekil 1
. Lee ve arkadaşları tarafından tasarlanan çalışma şeması. Gastroenterology. 2009;137(3):856-864


Şekil 2.
Hastaların alt gruplarına göre 365 gün içinde transplantasyon veya ölüm oranları. Burada Kaplan Meier eğrisinde  görüldüğü gibi en iyi yaşam süresi mavi çizgi ile gösterilen NAC I-II grubudundadır.  Diğer üç grup ile kıyaslandığı zaman transplant olmadan yaşam süresi en fazla bu gruptadır; p= 0.017.

Aynı kohortta yapılan sub- grup analizinde  görülmüştür ki NAC’ın bu koruyucu etkisi West Haven ensefalopati Koma  grade I-II hastalarda daha ileri klinik tablolara göre daha anlamlıdır. 2013’ te ise Singh yine aynı kohort için bir analiz daha yaptı Koma grade I-II ile Koma III-IV gruplarını kıyasladığında şu sonuca ulaştı: Grade I-II olan grupta NAC tedavisi ile bilirubin ve ALT düzeyleri önemli bir şekilde düzelmektedir. Bu kohortta Grade II- IV sayıları analiz için küçük olduğundan sonuçlar  ne yazık ki pek önemli bulunmadı.

Ancak en son 2015’ te Hu ve arkadaşları bir  meta-analiz yaptı. Dört klinik çalışmadan elde ettikleri 331 NAC tedavisi alan hasta  ile 285 kontrol hastasının verilerini kıyasladıkları zaman  şu sonuçlara ulaştılar;

  1. NAC alan hastalar ile kontrol gurubu arasında sağ kalım farkı yoktur [71% versus 67%; 95% CI, 1.16 (0.81-1.67); p=0.42].
  2. Ama çok önemli derecede karaciğerin sağlıklı kalımı [41% versus 30%; 95% CI, 1.61 (1.11-2.34); p=0.01] gözlenmiştir.
  3. Transplantasyon sonrası sağ kalım ise hastalarda artmaktadır  [85.7% versus 71.4%; 95% CI, 2.44 (1.11-5.37); p=0.03].
  4. NAC tedavisi sonucunda  karşılaşılan gastrointestinal yan etkiler hesaba alındığında parasetamol dışında nedenlerden dolayı akut karaciğer yetmezliği olan hastalarda Yarar/Zarar oranı NAC kullanımı lehinedir.

The American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bu konuda önerilerini şöyle sıralamaktadır:

  1. NAC kullanımı akut karaciğer yetmezliği vakalarında eğer etken muhtemelen parasetamol ise önerilir (DÜZEY III öneri)
  2. Aminotransferaz enzimlerinin yüksek olduğu ve eğer parasetamol zehirlenmesini bize hatırlatan durum varsa uygulanır (DÜZEY III öneri). Burada ek bir konuya dikkat çekmek isterim Parasetamol düzeyi bakılması ile ilgili bir öneri yok. Sadece klinik şüphe mevcut ise uygulama mümkün.
  3. AASLD önerisine göre  (DÜZEY I) tüm ilaca bağlı akut karaciğer yetmezliklerinde  (toksik hepatit tabloları) NAC tedavisi faydalıdır.

SONUÇ:

Çeşitli yazarlar özellikle bu önerilerden  dolayı hastaların ilk başvurduğu acil servislerde Parasetamol dışı nedenler ile oluşan akut karaciğer yetmeliğinde de  NAC tedavisini öneriyorlar. Acil Tıp çalışanları olarak bizlerin West Haven ensefalopati Koma  grade I-II de NAC tedavisi başlamamız ve özellikle karaciğer nakline kadar bekleme süresine katkıda bulunmamız özellikle önerilmektedir. Özellikle toksik hepatit ve buna bağlı ensefalopatide NAC tedavisini AASLD önerisi ile uygulayalım.

Kaynaklar:

  1. Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, et al. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. IV. Protective role of glutathione. J Pharmacol Exp Ther. 1973;187(1):211-7.
  2. Prescott LF, Sutherland GR, Park J, et al. Cysteamine, methionine, and penicillamine in the treatment of paracetamol poisoning. Lancet. 1976;2(7977):109-13.
  3. Prescott LF, Newton RW, Swainson CP, et al. Successful treatment of severe paracetamol overdosage with cysteamine. Lancet. 1974;1(7858):588-92.
  4. Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, et al. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the national multicenter study (1976 to 1985). N Engl J Med. 1988;319(24):1557-62. (98)70501-3/references
  5. Harrison PM, Keays R, Bray GP, et al. Improved outcome of paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet. 1990;335(8705):1572-3.
  6. Keays R, Harrison PM, Wendon JA, et al. Intravenous acetylcysteine in paracetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective controlled trial. BMJ. 1991;303(6809):1026-9.
  7. Lee WM. Etiologies of acute liver failure. Semin Liver Dis. 2008;28(2):142-52.
  8. Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J, et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset. Gastroenterology. 2014;147(1):96-108.e4. 
  9. Harrison PM, Wendon JA, Gimson AE, et al. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med. 1991;324(26):1852-7. 
  10. Mumtaz K, Azam Z, Hamid S, et al. Role of N-acetylcysteine in adults with non-acetaminophen-induced acute liver failure in a center without the facility of liver transplantation. Hepatology International. 2009;3(4):563-570.
  11. Lee W, Hynan L, Rossaro L, et al. Intravenous n-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology. 2009;137(3):856-864.
  12. Singh S, Hynan LS, Lee WM, et al. Improvements in Hepatic Serological Biomarkers are Associated with Clinical Benefit of Intravenous N-Acetylcysteine in Early Stage Non-Acetaminophen Acute Liver Failure. Digestive diseases and sciences. 2013;58(5):1397-1402. 
  13. Hu J, Zhang Q, Ren X, et al. Efficacy and safety of acetylcysteine in “non-acetaminophen” acute liver failure: A meta-analysis of prospective clinical trials. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015; 39(5):594-9. 
  14. Lee WM, Larson AM, Stravitz RT. AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011. Hepatology. September 2011.