Dr. Mustafa ALTUN
Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

Metformin Zehirlenmesinde Öykü Yanıltıcı Olabilir:

Biyokimya Laboratuarına Güvenin

 

Acil servisimize 23 yaşında kadın hasta intihar amaçlı Metformin ® 500 mg tabletlerden  20 tane içme şikayeti ile getirildi. Hastada  Diabetes mellitus, Psöriasis tanıları mevcut ve ilaçlar kendine ait. İlaçları aldıktan bir saat sonra annesine söylüyor ve sonra da acil servisimize getiriliyor. Tahminen alımdan 2 saat sonra bize ulaştığını düşünüyoruz. Acil serviste ilk bulguları;  GKS:15,  TA: 124/77 mm Hg,  SPO2: %98,  Nabız:78/ dak,  Ateş:36.1 ⁰C,  Parmak ucu kan şekeri: 98 mg/dl, EKG: Normal sinus ritmi.

Hasta; herhangi bir karın ağrısı, bulantı-kusması olmadığını söylüyordu ama aktif şikayet olarak sadece dudakta uyuşma olduğundan bahsediyordu. Yapılan nörolojik, batın, solunum, kardiyak muayenesinde herhangi patolojik bir bulgu saptanmadı. Hastadan alınan öykü doğrultusunda Ulusal Zehir Danışma Hattı ile iletişim kurularak, gerekli bilgi alışverişi yapıldı. Merkezin önerisi doğrultusunda hastaya gastrik lavaj ve 1g/kg dan aktif kömür verilmesi planlandı. İlacın toksik dozu konusunda merkezden bilgi alınamadı ve sadece Metformin® in maksium yetişkin dozunun 3 gr olduğu; hafif toksik dozlarda bulantı-kusma, karın ağrısı, miyalji gibi semptomlara sebep olabileceği; ileri toksik dozlarda ise laktik asidoz, renal yetmezlik, respiratuvar yetmezlik, karaciğer yetmezliği, ventrikuler disritmi yapabileceği; hastanın monitorize edilip, en az 24 saat, uzamış yarılanma ömrü için  72 saat takip edilmesi gerektiği, bu süre zarfında laktat, elektrolit düzeyleri, karaciğer fonksiyon ve böbrek fonksiyon testleri  görülmesi gerekmekte olduğu belirtildi.

 

Hastanın yapılan ilk tetkik (alımdan iki saat sonra) sonuçlarında; pH: 7.36, PCO2:  49 mmHg, SO2: %98, HCO3-: 25.1 mmol/L,  Baz Açığı: 1.1  mmol/L , Laktat:  1.5 mmol/L , Na+: 137 meq/L, K+: 3.8 meq/L , Hemoglobin: 14.8 g/dL , Glukoz: 99 mg/dL, BUN: 12 mg/dL , Kreatinin: 0.72,  AST: 16 U/L, ALT: 15 U/L bulundu. Takiplerinde alınan ilaç alımından 4 saat sonraki kan gazı sonucunda; pH: 7.36, PCO2:  47 mmHg, SO2: %98, HCO3-: 26.1 mmol/L, Baz Açığı: 0.9 mmol/L, Laktat: 1.3 mmol/L.  Elektrolit, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklik olmadı. Hastanın ilaç alımından sonra gastrik lavaj geç yapıldığı ve yüksek doz ilaç aldığını belirttiği halde bile hiçbir kan gazı veya biyokimyasal parametrede bozulma olmadı.

Metformin; biguanid grubundan olan bir oral antidiyabetik ilaçtır. 1922 yılında bulunmuş olmasına rağmen; insülin direnci üzerindeki etkisinin daha iyi anlaşılması yüzünden son yıllarda kullanımında artış oldu. Özellikle obez hastalarda mortalite ve morbiditeyi azalttığı kanıtlandıktan sonra kullanımı daha da arttı. İnsüline bağımlı olmayan DM hastalarında tek başına veya insülin bağımlı DM  Tip I’de ise insülin ile birlikte kullanılabilmektedir. Yarılanma süresi 1.5- 6 saat olup, kararlı plazma konsantrasyonu 24-48 saati bulabilmektedir. Gebelik kategorisi ise B’dir. Yan etkileri başlıca diyare, bulantı, kusma, gaz, hazımsızlık, çarpıntı, nefes darlığı, deride döküntü, B12 vitamini seviyelerinde düşme, hipoglisemi, tat almada bozukluk, halusinasyonlar ve hatta deliryum olabilir. Ciddi yan etkiler olarak laktik asidoz, renal yetmezlik, respiratuvar yetmezlik ve karaciğer yetmezliği ile sonuçta gelişen MODS tablosudur. Akut zehirlenme vakalarında metabolik tabloda bozulma ve hipoglisemi beklenmelidir.

İlacın kullanımındaki artış ile laktik asidoz yapıcı etkisi hakkında azımsanmayacak şekilde vaka sunumlarında artış oldu. Bu arada pek çok yazarın vurguladığı gibi iki ayrı tip laktik asidoz senaryosu olduğunun da altını çizmek lazım. Metformin ile ortaya çıkan laktik asidoz (metformin induced lactic acidosis= MILA) ve ikincisi metformin ile ilişkili laktik asidoz (Metformin Associated Lactic Acidosis= MALA). Bu ilk senaryo direkt ilaç kullanımına bağlı istenmeyen etkiyi anlatırken iken ikinci senaryo (MALA) ise altta yatan hastalık ile de ilgili bir metabolik süreci gösterir. Hastalarda altta yatan böbrek hastalığı olmasa bile yüksek dozlarda ilaç alındığı zaman laktik asidoz tablosu gelişebilir. Altta yatan hastalığı olan kişilerde ise metformin düşük dozlarda bile dokuda birikerek MALA tablosuna neden olur.

Böbrek fonksiyon yetersizliği (kreatinin>1.2 mg/dL) olan hastalar; ilaç tedavisi gerektiren konjestif kalp yetmezliği; kronik karaciğer hastalıkları; yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya kardiyak şok yaratan diğer durumlar; akut veya kronik alkolizm,  hipoksemi, şok veya solunum yetmezliği gibi laktik asidoz yaratacak komorbiditeler  Metformin® için kontrendike durumlardır. Diyabetik ketoasidoz da dahil olmak üzere akut veya kronik metabolik asidoz varlığı da kesin kontrendikasyondur. Metformin ince barsakta emildikten sonra portal ven ile karaciğere taşınır. Karaciğere ulaşmadan önce hem glikolizi indükleyerek ve hem de glikoz metabolizmasını aerob yolaktan anaerob yolağa çevirerek laktat üretimini artırır. Böbrek yetmezliği olmayan ve kontrollü Tip 2 DM hastasında Metformin kullanımı glukoneojezi inhibe edecek ama laktat üretimini artırmayacaktır. Yüksek doz Metformin ise glukoneojenezin inhibisyonunu daha da artıracak ve hepatositlerde anaerob glikoz metabolizması da artacaktır. Hepatositlerden laktat uptake azalarak özellikle yemeklerden sonra ince barsakta laktat üretiminin artmasına ve plazma laktat düzeyinin artmasına neden olacaktır. Bu tablo kan laktat düzeyini yükseltecektir.

Son kılavuzlarda erkeklerde kreatinin ≥ 1.5 mg/dL ve kadınlarda ≥ 1.4 mg/dL ise Metformin kullanılmamasını önermektedir. Bizim hastamız gibi kronik olarak Metformin ilaç tedavisinde olanlarda akut/ kronik ilaç yan etkisini ayırt etmek zordur. Laktik asidozu gelişmeden ve kreatinin düzeyi yükselmeden Metformin toksitesinden bahsetmek kolay değildir. Öyküsünde Metformin kullandığı bilinen hastalarda, laktat düzeyi > 15mmol/L, anyon açığı > 20 mmol/ L, ph < 7.1, serum HCO3 < 10mmol/L olması veya böbrek yetmezliği (serum kreatinin > 2.0 mg/dL) olması durumunda Metformin ile ilişkili Laktik asidozis tablosundan şüphe edilmelidir (MALA). Bu asidoz tablosu %50 mortalite ile seyreden ve literatürdeki vakalara göre Vazopressin tedavisi ile geri dönebilen ağır ve ciddi vazodilatasyon kliniğini içerir. Standart olarak uygulanan sıvı tedavileri ile norepinefrin, epinefrin tedavileri çok etkili olamazlar. 

Hastamıza geri dönersek yüksek doz Metformin ® tablet alımı ile intihar teşebbüsü için bu hastanın klinik bulgularının ve biyokimyasal testlerinin hastanın öyküsünü desteklemediğini görmekteyiz. Literatürde bahsedilen karaciğer fonksiyon testleri ve PT üzerinde etkisi olması da beklenir. Hastamız yaklaşık 10 gr toplam Metformin dozu aldığı ve gastrik lavaj için geç kaldığı düşünülünce muhtemelen öykünün yanlış olduğu ortaya çıkıyor. Zehir Danışma Merkezi günlük maksimum erişkin dozunu 3 gr olarak bildirmişti, hasta hem kronik olarak ilaç kullanan biri hem de yükleme olarak yüksek doz almış biri olamaz idi. Psikiyatri konsultasyonu sonucunda aslında bu dozda intihar girişimi olmadığını ve amacın sekonder kazanç olduğu ortaya çıktı. Hastamızın öyküsünün değil de Biyokimyasal testlerin ne kadar yol gösterici olduğunun iyi bir kanıtı oldu.

 

Kaynaklar:

  1. Metformin intoxication: Vasopressin's key role in the management of severe lactic acidosis. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2017.10.057.
  2. Metformin-associated lactic acidosis: is it really just an association? https://doi.org/10.1016/j.ajem.2010.10.024.
  3. Acute metformin overdose: examining serum pH, lactate level, and metformin concentrations in survivors versus nonsurvivors: a systematic review of the literature. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2009.04.023
  4. Metformin intoxication: Vasopressin's key role in the management of severe lactic acidosis. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2017.10.057