Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

Uzm. Dr. Erkman SANRI
Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

 

Kronik İlaç kullanımına Bağlı Kardiyotoksisite

 

Acil serviste sık karşılaştığımız kritik hasta gruplarından birisi olan toksikoloji hastaları arasında kardiyotoksik ilaç alımına bağlı olarak acil servislere başvuran hastalar mevcuttur. İlk akla gelen; hastaların digital türevleri, beta blokerler veya kalsiyum kanal blokerlerinin akut toksik etkilerine bağlı gelişen sendromlar olsa da aslında pek çok hastada kronik ilaç alımına bağlı kardiyotoksik etkiler ortaya çıkabilir.  Komorbiditesi yüksek olan hastalarda sürekli kullanılan ilaç grupları gayet toksik tablolar yaratmaktadırlar. Bu yazımızda daha çok kronik kullanım ile kardiyotoksisite yol açan ilaçları konu edeceğiz. 

 

Acil servislerde kronik kardiyotoksik ilaç kullanımına bağlı olumsuz etkilerini sık gördüğümüz en büyük ilaç gruplarından birisi antidepresanlardır. Bunun sık görülmesinin nedeni hem toplum içinde insidansı artmış depresyon hastalığının tedavisi için fazla kullanılması, hem de antidepresan ilaçlara kontrolsuz erişimin kolay olmasıdır. Bu ilaç grubu içerisinde özellikle en çok kullanılanlar trisiklik antidepresanlar (TAD), selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI) ve monoamin oksidaz inhibitörleridir (MAOI). Bahsi geçen 3 grup içerisinde TAD kullanımı sonucunda kardiyotoksik etkiler ise en sık görülen yan etkileri oluşturmaktadır. Trisiklik antidepresan grubu içinde kardiyotoksisiteden en sık sorumlu olan ajanlar;  amitriptilin, amoksapin, desipramin, doksepin, imipramin, nortriptilin, protriptilin ve trimipraminlerdir. Bu ilaçların kronik kullanımı sırasında hastaların %20’sinde postural hipotansiyon gelişir.  Ayrıca atriyoventriküler iletide bozukluk da oluşmaktadır. 

Literatürde ani ölüme kadar varan QRS uzaması olan vakalar bildirilmiştir. TAD grubu farmakolojik özelliği olarak miyokard dokusunda fazla (akumulasyon) biriken ilaçlardır ve bunun sonucunda bu ilaçlar adrenerjik aminlerin reuptake’ ini engeller, miyokardiyal membran permeabilitesini bozar ve direkt miyokardiyo-depresan etki ederler. Ayrıca hepimizin bildiği gibi kardiyak disritmilere neden olarak miyokard kontraktilitesini bozarlar. SSRI grubu ise TAD grubuna göre kardiyotoksik anlamda daha masum bir gruptur (1, 2)

 

Şekil 1. Farklı mekanizmalar üzerinden kardiyotoksik etkileri olan ilaçlar. Bu şemada özetlendiği gibi değişmiş genetik ekspresyon, protein degranulasyonu, vazodilatasyonda bozulma, kardiyak hipertrofi, azalmış nitrik oksit üretimi, intrasellüler kalsiyum düzeyinde değişme gibi mekanizmalar sonucunda kardiyak toksik etkiler ortaya çıkabilir (1)

 

Kardiyotoksisite yan etkileri çoğunlukla kanser tedavisinde kullanılan kemoterapötik ajanlara ve bu gruptan özellikle antrasiklin ilaçlara bağlı gelişmektedir.  Amfetamin, mitomisin, paklitaksel ve zidovudin de kronik kardiyotoksik ilaçlar olarak bilinirler. Kardiyotoksisiteye neden olan esas mekanizma serbest radikallere ve hipoksiye neden olan oksidatif strestir. Kemoterapötik ajanlar kanser hücrelerinin mitotik ve metabolik faaliyetlerinin bozarak etki ederler. Ancak bu esnada normal hücrelerin de mitotik ve metabolik faaliyetlerini bozdukları için bulantı, kusma, kemik iliğini baskılama yanında kardiyovasküler faaliyetleri de baskılarlar. Uzun dönem kardiyotoksik ajanlara maruz kalan hastalarda apoptozis ve miyokardiyal kontraktilitede regulasyon metabolizmasında bozulma oluşur. İlaçların kardiyotoksik etkileri iki fizyopatolojik yoldan oluşur. İlki kardiyak kasların performansının ilaca bağlı bozulmasıdır. İkincisi iyon kanalları ve pompaların etkilenmesidir.  Bu kanallar voltajla çalışan sodyum ve potasyum iyon kanalları ile Na+- K+ ATPaz pompasıdır.  Kardiyak toksik ilaçlara maruz kalınması sonucunda kardiyak repolarizasyon süresi uzadığından, QT zamanı uzar ve aritmi gelişir. Torsades de pointes gibi fatal ritimler ortaya çıkar. Bütün bu ortaya çıkan patolojilerin merkezinde serbest radikaller vardır. Oksidatif stres miyokard hücrelerinin ölmesinin yanında miyokard hücrelerinde eksitasyon-kontraksiyon döngüsünü bozulmasından da sorumludur.  Özellikle nitrit grubu serbest radikaller oksidatif stresin tetikleyicisidirler (3).

 

Tablo 1. Yukarıdaki tabloda bazı kemoterapötik ajanlara bağlı kardiyotoksik etkiler özetlenmiştir. Antrasiklinler, antimetabolitler, antimikrotubul ajanlar, alkilizan ajanlar, antianjiyojenik ajanlar, monoklonal HER2 antikorları, antianjiojenik ajanlar, antivaskuler endotelyal büyüme faktörü gibi ajanların kardiyotoksik yan etkileri daha çok kronik etkiler üzerinden oluşmaktadır. Bu ajanlar değişken olmakla beraber hastalarda konjestif kalp yetmezliği, perikardit, aritmiler, miyokardit gibi geniş spektrumlu yan etkileri oluşur (4).

 

Antrasiklin grubu ilaçlar kanser tedavisinde etkili olmasına rağmen kardiyotoksik nedenlerden dolayı yaygın kullanımı olmayan kemoterapötik ajanlardır. Doksorubisin ve daunorubisin bu grubun en bilinen örnekleri olup aktinobakteria grubundan üretilmektedirler. Antrasiklin ile oluşan kardiyotoksisite kliniğinde hasta bize aritmi, miyokardit, perikardit veya akut sol ventrikül yetmezliği ile başvuracaktır. Antrasiklin grubuna ait kardiyotoksisite durumunda olan bir özellik; tedaviden sonra da geç dönemde ortaya çıkabilmesidir. Verilere göre antrasiklin kardiyomiyopatisinden sonra sağkalım iskemik veya dilate kardiyomiyopatiden daha azdır. Başta antrasiklin tedavisine bağlı kardiyotoksisite olmak üzere kemoterapötik ajanların neden olduğu kardiyotoksisite durumunda ilk kullanılması gereken ilaçlar, özellikle sistolik kalp yetmezliği gelişmişse, ACE inhibitörleridir. Diğer antrasiklin nedenli kardiyotoksisite tedavisi ilaçları olarak deksrazoksan, L- karnitin, probukol, CoQ10, N- asetilsistein, vitamin E, fenetilamin ve deferoksamin denenmişlerdir (1).

 

Bu grup ilaç kullanan hastalarda tanı ve takip ajanı olarak ekokardiyografi kullanılması altın standart olarak kabul edilmektedir. Kanser tedavisi alan hastalar akut bir sorun yaşadıklarında acil servise başvurmaktalar. Özellikle hastaların acil servise yönlendirmeleri sonucunda biz tedavi altındaki hastalarda ilaca bağlı yan etkileri daha iyi bilmek ve tedavi etmek zorundayız.

 

Kaynaklar:

  1. Iqubal et al., Clinical updates on drug-induced cardiotoxicity.  IJPSR, 2018; Vol. 9(1): 16-26
  2. Menna P and Salvatorelli E: Primary Prevention Strategies for Anthracycline Cardiotoxicity: A Brief Overview. Chemotherapy 2017; 62: 159-68.
  3. Lee CS: Mechanisms of cardiotoxicity and the development of heart failure. Critical care nursing clinics of North America 2015; 27: 469-81.
  4. Klimas J: Drug-Induced Cardiomyopathies: INTECH Open Access Publisher 2012.