Yazar:
Dr. Ecem Deniz Kırkpantur

Fatih  Sultan Mehmet EAH Acil Tıp Anabilimdalı

Uzm. Dr. Erkman Sanrı
Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

Kokain Zehirlenmeleri Tedavisinde Karşılanmamış Alfa- Stimulasyon Fenomeni’ konusunu iki bölümlük yazı dizisinin ikinci bölümü olan ‘Karşılanmamış Alfa-Stimülasyonu Fenomeni’ başlıklı yazıyı sizlere sunuyoruz. Yazı dizisinin birinci bölümünde sunduğumuz ‘Kokain ile olan Zehirlenmeler’ başlıklı yazıya bu linke tıklayarak ulaşabilirsiniz.

İyi Okumalar Dileriz.

 

BÖLÜM 2: KARŞILANMAMIŞ ALFA-STİMÜLASYONU FENOMENİ

 

Acil tıp ve toksikoloji kitaplarının neredeyse tamamı kokain intoksikasyonlarında beta blokerler kullanılmamasını önermektedir. Bunun sebebi ise beta blokerlerin karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni geliştirme ihtimali olduğunun düşünülmesidir.

Kokain alfa adrenerjik etkisi ile tansiyon (TA) yüksekliği, taşikardi ve koroner vazospazm yapar. Genel kabül görmüş bilgi; kokain toksitelerinde kokainin kardiyovasküler (KVS) komplikasyonlarının yönetiminde kullanılan beta blokerlerin TA’u daha yüksekttiği ve koroner arter vazokonstriksiyonunu daha da kötüleştirdiği yönündedir.

Literatürde oldukça tartışılan bu konunun tartışılıyor olmasının sebebi bahsi geçen kitapların önermelerinin teorik bilgiyi baz alarak yapıyor olmalarıdır. Maalesef güçlü kanıta dayalı bir çalışma bulunmamaktadır.

Karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni nedir?

Bilindiği üzere, alfa adrenerjik sistem, alfa-1 reseptörleri üzerinden düz kaslarda kasılmaya ve vazokonstrüksiyona yol açar. Beta-1 reseptörlerin uyarılması ise kalp hızını, kardiyak kondüksiyonu ve kontraktiliteyi arttırırken, beta-2 reseptörlerin uyarılması düz kasların gevşemesine sebep olur.  Alfa-1 ve beta-2 stimulasyon arasındaki denge vasküler tonusun akıbetini belirler. Selektif olmayan beta blokerlerin (örneğin propanolol) hem beta-1, hem de beta-2 bloker etkisi mevcuttur ve beta-2 bloker etkisi ile vazodilatasyonu inhibe eder. Kokain etkisi altında olan ve hale hazırda alfa adrenerjik etkide olan hastalarda, vazokonstrüksiyonun önünde duran tek engel beta-2 etkidir. Beta-2 bloker etkili ajanların kullanılması ise damar tonusunda daha da artmış vazokonstrüksiyon tablosuyla karşımıza çıkar.

Kalbin fazla katekolamin ile stimulasyonu, taşikardiye ve artmış miyokardiyal kontraktilitiye sebep olarak miyokardiyal oksijen tüketimini arttırır. Bunun sonucunda, kalsiyum birikimine bağlı miyosit hasarı ve iskemi oluşur. Fazla katekolamin cevabının oluştuğu diğer durumlarda (kalp yetmezliği, tirotoksikoz, feokromasitoma, intrakraniyal kanama, travma, alkol bırakılması, sepsis) beta blokerler tedavi noktasında etkindir ve bu hastalar acil servise sıklıkla başvurmakta ve beta bloker ile tedavi edilmektedir.

 

Peki neden bu durumlarda karşılanmamış alfa blokajdan bahsedilmemektedir?

Karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni ilk olarak Ramoska tarafından 1985 yılında ortaya atılmıştır. Kokain intoksikasyonu ile gelen bir hastaya propanolol verilmiş ve hastanın tansiyonunda yükselme, taşikardisinde ise gerileme görülmüştür, daha sonrasında herhangi bir sorun yaşanmadan hasta taburcu edilmiştir. 1990 yılında, Lange'da kokain intoksikasyonu ile başvuran hastalarda propanolol tedavisi verilmesi ile ilgili prospektif bir çalışma yayınlanmıştır, bu yazı stimulan kullanımına bağlı toksisitelerde beta bloker kullanımını desteklemeyenler için ana çalışmalardan biri sayılmıştır. Yapılan çalışmada kardiyak kateterizasyon yapılan gönüllülerden 10 tanesine kokain verildikten sonra propanolol tedavisi uygulanmış, bu hastalarda koroner vazokonstrüksiyonda artma ve koroner kan akımında azalma görülmüştür. Ancak bu hastaların tansiyonlarında bir değişiklik görülmemiştir. Hastaların yarısında (4 tanesinde koroner arter hastalığı öyküsü mevcut) koroner vazospazmda %10'dan daha fazla artış daha saptanmıştır. Gönüllüler arasında sadece 1 hastada komplet koroner oklüzyon saptanmış ve nitrogliserin ile gerileyen ST elevasyonu tespi edilmiştir.

Bu çalışmadan sonra karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni kitaplarımızda yerini almaya başlamış ve günümüze kadar gelmiştir.

1991 yılında Sand, prospektif bir kohort çalışma yayınlamıştır. 7 tane kokain intoksikasyonu ile başvuran hastaya esmolol (kısa etkili beta-1 bloker) tedavisi verilmiştir. Esmolol’ün, kalp hızını azaltmakta etkili olduğu görülmüş fakat tansiyon üzerine tutarlı bir etkisi gözlemlenmemiştir. Esmolol ile tansiyonu kontrol altına alınamayan bir hastada nifedipin denenip etkili bulunmuştır. Aynı çalışmanın 3 vakasında istenmeyen etkiler de gözlemlenmiştir. Bir hastada esmolol sonrası hastanın %15'lik sistolik, %50'lik diyastolik tansiyon artışı olmuş, bu hastaya labetolol verilmiş ve tansiyon başarılı bir şekilde düşürülmüştür. Hastalardan bir diğerinde hipotansiyon gelişmiş ve fenilefrin tedavisi (alfa agonist) verilmiştir. Üçüncü hastada ise hastanın kardiyovasküler problemleri esmolol ile düzelmesine rağmen takibinde letarji ve kusma geliştiği için hasta entübe edilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda beta1 selektif ajanların etki skalasının genişliği gösterilmiştir. Fakat bu etkiler kokaine bağlı görülmüş olabilir, bununla alakalı bir açıklama çalışmada yapılmamıştır.

2007 yılında, Fareed kokaine bağlı gelişen akut koroner sendrom ile alakalı bir vaka raporu yayınlamıştır. Kokain kullanımı ve göğüs ağrısı tarifleyen bir hastaya nitrogliserin verildikten sonra hastanın ağrısı hafiflemiş, fakat taşikardisi diyazepam verilmesine rağmen devam etmiştir. Bunun üzerine iki doz metoprolol yapılmış ve hastanın göğüs ağrısı tekrar başlamış sonrasında hastada genel durum bozulmuş, sistolik tansiyonu 50 mmhg'ya kadar gerilemiş, nabız 120 atım/dk olmuş, sonrasında da hasta arrest olmuştur. Bu vakada; ‘metoprolol verilmesine rağmen tansiyon yükselmesi neden görülmemiştir ve neden metoprolol verildikten sonra 10 dakika içinde hasta arrest olmuştur? Eğer bunun sebebi karşılanmamış alfa stimulasyonu ise ilacın yapıldığı anda etkilerini görmemiz gerekmez mi? Bu durum kokainin, metoprololden bağımsız etkisi yüzünden olmuş olabilir mi?’ gibi sorular akla gelmiştir.

2009'da yazılan son bir vaka çalışması ile karşılanmamış alfa stimulasyon dogması desteklenmiş oldu. Gomez, kokain alımı sonrası ventriküler fibrilasyon geliştiren ST elevasyonlu akut koroner sendrom hastasında, hastanın soğuk terlemesi, hipertansiyonu ve taşikardisi için önce IV propanolol vermiş sonrasında başarılı elektrilsel kardiyoversiyon uygulamıştır. Hastanın takibi sırasında, hastanın göğüs ağrısı artmış, EKG’sinde daha yüksek elevasyonları olan ST segmentleri ve resiprok anterior ST depresyonları tespit edilmiştir. Hastaya acil şartlarda anjiyografi yapılmış ve MCA’da %60’lık stenoz görülmüştür.

Literatürde son 30 yılda beta bloker kullanımına bağlı karşılanmamış alfa stimulasyonu nedeniyle kötüleşme görülen 7 hasta olmuştur (toplamda 50 çalışmada, 1744 hasta incelendiğinde). Peki hem alfa hem de beta bloker etkisi olan ilaçlar (karvedilol, labetolol) için de bu fenomen geçerli midir? Yapılan sistematik derlemelerde hem alfa hem de beta bloker kullanımına bağlı karşılanmamış alfa stimulasyon olayına rastlanmamıştır. Labetolol taşikardi ve hipertansiyonu birlikte tedavi etme konusunda başarılı bulunmuştur. Yani bu durumda karşılanmamış alfa stimulasyon fenomeni oluşmaması için labetolol gibi hem alfa hem de beta etkisi olan beta bloker kullanımalıdır.

Kokain gibi stimulan toksitesine sebep olan madde kullanımları her geçen gün artmaktadır. Bu hastaların sağlık kuruluşlarına giriş kapısı acil servislerdir. Bu sebeple acil hekimlerinin kokain intoksikasyonlarını tanıyabilmeleri kadar, kokain intoksikasyonlarının tedavilerini etkin bir şekilde yönetebilmeleri de gerekmektedir. Çünkü erken tanı ve tedavi bu hastalarda mortalite ve morbiditeyi minimuma indirecektir.

Son Söz;

Kokain ile olan zehirlenmelerin yönetimini detaylı olarak önceki yazımızda tartışmıştık. Orada söylediklerimize ek olarak şunları belirtebiliriz;

  • Stimulanlar (kokain vs) katekolamin deşarjına sebep olmaktadırlar ve bu etkiyi antagonize edebilecek ilaç grubu beta blokerlerdir.
  • Kokain zehirlenmesi olan bir hastada hipertansiyonu tedavi edebilecek ilaçlar arasında fentolamini, vazodilatör ilaçları (nitrogliserin, nitroprussid) ve kalsiyum kanal blokerlerini sayabiliriz
    • Ancak bu ilaçlar taşikardi yönetiminde beta blokerler kadar etkili değildir
  • Teorik olarak non selektif beta blokerler karşılanmamış alfa stimulasyon fenomenine yol açabilir
    • Bu bilgi ciddi kanıta dayalı bir bilgi değildir
  • Hem alfa hem de beta blokaj yapan beta blokerlerin (ör: labetolol) karşılanmamış alfa stimulasyon fenomenine yol açtığı bilgisi yoktur
  • Hipertansiyonu ve taşikardiyi tedavi edebilmek için labetolol güvenli bir şekilde kullanılabilir.
  • Bu konu ile alakalı kanıta dayalı bilginin artırılması günlük pratiğe ışık tutacaktır.

 

Kaynaklar:

1.David Emmett, (2006), Understanding Street Drugs

2.Uptodate, Cocaine: Acute Toxication . http://0210ebdr1.y.https.www.uptodate.com.proxy2.marmara elibrary.com/contents/cocaine-acute intoxication?search=cocaine%20intoxication&source=search_result&selectedTitle=1~45&usage_type=def ult&display_rank=1#H16

3.Life in the Fastlane, Beta-Blockers for Cocaine and other Stimulant Toxicity. https://lifeinthefastlane.com/beta-blockers-cocaine-stimulant-toxicity-time-retire-old-dogma-not-care/

4.John R. Richards, (2016), Treatment of cocaine cardiovascular toxicity: a systematic review, Clinical Toxicology

5.John R. Richards, (2016),  β-Blockers, Cocaine, and the Unopposed α-Stimulation Phenomenon, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics