Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Uzm. Dr. Suphi Bahadırlı

 

Toxics dergisinin Mayıs 2019 sayısında yayınlanan; Soisungwan Satarug’un, bir kapsamlı inceleme [1], üç epidemiyolojik araştırma [2-4] ve beş laboratuvar tabanlı araştırmayı [5-9] ele aldığı yazısı üzerinden, kadmiyum (Cd) kaynakları ve toksisitesini sizlerle tartışmak isteğindeyim.

Satarug’un 2018 yılında yaptığı incelemede Cd'ye çevresel maruziyet ve bunun kronik böbrek hastalığı ile ilişkisi öne çıkarken; Cd'nin pirinç, patates, buğday, yeşil yapraklı sebzeler ve diğer tahıllar gibi hemen tüm gıda maddelerinde bulunduğunu gösteren diyet çalışmalarının verileri paylaşılmış [1]. Karaciğer ve böbrekte biriken Cd miktarının belirlenmesinde oral alım, üriner eşik ve atılımın birlikte değerlendirilmesi gerekliliği vurgulanmıştır.

Böbrek fonksiyonlarına etkisi hakkında, tübüler disfonksiyon gösteren β2 mikroglubulinin (β2MG) atılımı artmış olan hastalarda düşük eGFR (<60 mL/dak/1.73 m2) izlenmiş ve bu durum artmış kronik böbrek hastalığı riski ile ilişkilendirilmiştir [2]. Bulgular tubuler patolojinin nefron atrofisine ve GFR düşüşüne sebep olduğunu düşündürmektedir [10]. Yine proteinüri ve glikozüri gibi Cd ile ilişkili böbrek patolojilerinin belirtileri olan kadınlarda kanser nedenli ölümlerde 1.49-kat artış gözlenmiş. Spesifik olarak uterus, böbrek, üretral kanserler sık görülmüştür [3].

Düşük, orta veya yüksek seviyelerde çevresel Cd maruziyetinde menapoza girme yaşı açısından fark görülmezken;13 yaşından önce menarş ihtimali, orta maruziyet için 1.3 ve yüksek maruziyet için ise 3.7-kat artmıştır [4]. Bu bulgu, Cd verilen sıçanlarda erken puberte görülmesiyle paralellik göstermekte [11] olup Cd’nin östrojenik aktiviteye sahip olduğunu düşündürmektedir.

Cd inhalasyonunun gelişmekte olan böbreklere etkisi incelenmiş [5]; bu amaçla gestasyonun 8. ve 20. günleri arasındaki gebe sıçanlara günde 2 saat CdCl2 aerosol (17.43 mg/m3) inhale ettirilmiş. Gestasyonun 21. gününde fetusların böbreklerinde DNA bağlayıcı aktivite ve hipoksiyle-indüklenebilir-faktör-1 (HIF-1) incelenmiştir. HIF-1 oksijen kullanımının regülasyonunda; hücrenin büyüme, gelişme ve yaşamını sürdürmesinde kritik bir role sahiptir. Toksik Cd maruziyeti olan annelerin fetüslerinin böbreklerinde DNA-bağlayıcı aktivitede hasarlanmayla birlikte HIF-1 ile regüle edilen genlerden vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) transkript seviyesinde düşüş gözlemlenmiştir. Bu bulgular inhale Cd’nin gelişmekte olan böbreklerdeki potansiyel yıkıcı etkilerini ortaya koymaktadır.

Cd’nin matür böbreklerdeki etkisini araştırmak için erkek Sprague-Dawley sıçanlarına 12 hafta boyunca, haftada 5 gün subkutan CdCl2 (0.6 mg/kg) uygulanmış; sonrasında böbrek hasarını gösteren üriner protein, KIM-1 ve β2MG seviyeleri indüklenmiş ve sırasıyla 2.2, 21.7 ve 6.1 kat arttığı tespit edilmiştir. Ek olarak, böbrek korteksinde microRNA ekspresyonunun seviyesinde de değişiklik saptanmıştır (44 miRNA seviyesi artmış, 54 miRNA seviyesi azalmış). Yani Cd sebepli böbrek hasarı, sıçanın böbrek korteksine disregüle miRNA ekspresyonuyla eş zamanlı gelişmiştir. Bu bulgularla miRNA’nın Cd-ilişkili böbrek hasarı için bir gösterge olduğu düşünülebilir.

Cd'nin periodontal kemik üzerindeki etkilerini araştırmak için yine erkek Sprague-Dawley sıçanlarına 12 hafta boyunca haftada 5 gün subkutan CdCl2 (0.6 mg/kg) enjeksiyonları yapılmış [7]; semento-enamel bileşke ile alveolar kemik krest arasındaki mesafenin arttığı görülmüştür. Bu durum, Cd’nin periodontal hastalığa muhtemel katkısı olarak değerlendirilmiş ve yüksek Cd seviyelerinin Amerikan toplumunda görülen periodontal hastalık gelişme riskindeki artış ile ilişkili olabileceğini düşündürmüştür.

Hücresel seviyede, mitokondri üzerindeki etkileri INS-1 insan pankreas hücre hattında incelenmiştir [8]. Hücre ölümüne sebep olan Cd konsantrasyonunun 10 kat azaltılmış hali, enerji yükü ve adenozin tri-fosfat (ATP) senteziyle değerlendirilen mitokondrial fonksiyon üzerinde hiç etki göstermemiştir. Ancak fizyonun bir göstergesi olarak, mitokondrinin düşük seviye Cd’ye karşı uyum cevabı olarak değerlendirilen, mitokondriyal yuvarlaklaşmaya sebep olmuştur. Hücresel Cd alımı artarsa, organel hasarlanması ile birlikte hücresel disfonksiyon ve hücre ölümü görülür.

Cd’nin hiperinsulinemi, insülin rezistansı, adiposit disfonksiyonu ve hepatik insülin duyarlılığının azalmasına sebep olduğu; ayrıca farklı dokularda progresif trigliserid depolanmasına yol açtığı görülmüştür. Anti-diyabetik bir ilaç olan metforminin bu etkilere karşı terapotik özelliği yine sıçanlarda incelenmiş ve Cd tarafından indüklenen glikoz toleransı ve lipid birikimi üzerinde oldukça sınırlı bir etkinlik göstermiştir [9].

Özet olarak, bu araştırmalar Cd’ye çevresel maruziyetin özellikle kadınlarda kansere bağlı artmış mortalite [3], erken menarş [4] ve kronik böbrek hastalığı [2] ile ilişkilidir. İnhale Cd'nin fetüslerde böbrek gelişimi üzerindeki potansiyel etkileri, hamile sıçanların kullanıldığı bir çalışmada açıkça görülmüştür [5]. Sprague-Dawley sıçanlarıyla yapılan çalışmalar, bir dizi miRNA'daki disregülasyonun renal Cd toksisitesine aracılık ettiğini [6] ve Cd'nin periodontal hastalığa katkıda bulunduğunu [7] göstermektedir. Düşük doz Cd'nin insan pankreas hücrelerindeki mitokondri üzerinde erken etkisi gözlenmiştir [8]. Bununla birlikte, Cd ile indüklenen metabolik düzensizliklerde metforminin terapötik etkinliği gösterilememiştir [9].

 

Referanslar

1. Satarug, S. Dietary cadmium intake and its effects on kidneys. Toxics 2018, 6, 15.

2. Satarug, S.; Ruangyuttikarn, W.; Nishijo, M.; Ruiz, P. Urinary cadmium threshold to prevent kidney disease development. Toxics 2018, 6, 26.

3. Nishijo, M.; Nakagawa, H.; Suwazono, Y.; Nogawa, K.; Sakurai, M.; Ishizaki, M.; Kido, T. Cancer mortality in residents of the cadmium-polluted Jinzu River Basin in Toyama, Japan. Toxics 2018, 6, 23.

4. Chen, X.; Zhu, G.; Jin, T. Effects of cadmium exposure on age of menarche and menopause. Toxics 2017, 6, 6.

5. Jacobo-Estrada, T.; Cardenas-Gonzalez, M.; Santoyo-Sánchez, M.P.; Thevenod, F.; Barbier, O. Intrauterine exposure to cadmium reduces HIF-1 DNA-binding ability in rat fetal kidneys. Toxics 2018, 6, 53.

6. Fay, M.J.; Alt, L.A.C.; Ryba, D.; Salamah, R.; Peach, R.; Papaeliou, A.; Zawadzka, S.; Weiss, A.; Patel, N.; Rahman, A.; et al. Cadmium nephrotoxicity is associated with altered microRNA expression in the rat renal cortex. Toxics 2018, 6, 16.

7. Browar, A.W.; Koufos, E.B.;Wei, Y.; Leavitt, L.L.; Prozialeck,W.C.; Edwards, J.R. Cadmium exposure disrupts periodontal bone in experimental animals: Implications for periodontal disease in humans. Toxics 2018, 6, 32.

8. Jacquet, A.; Cottet-Rousselle, C.; Arnaud, J.; Julien Saint Amand, K.; Ben Messaoud, R.; Lénon, M.; Demeilliers, C.; Moulis, J.M. Mitochondrial morphology and function of the pancreatic-cells INS-1 model upon chronic exposure to sub-lethal cadmium doses. Toxics 2018, 6, 20.

9. Sarmiento-Ortega, V.E.; Brambila, E.; Flores-Hernández, J.Á.; Díaz, A.; Peña-Rosas, U.; Moroni-González, D.; Aburto-Luna, V.; Treviño, S. The NOAEL Metformin döşe is ineffective against metabolic disruption induced by chronic cadmium exposure in Wistar rats. Toxics 2018, 6, 55.

10. Schnaper, H.W. The tubulointerstitial pathophysiology of progressive kidney disease. Adv. Chron. Kidney Dis. 2017, 24, 107–116.

11. Johnson, M.D.; Kenney, N.; Stoica, A.; Hilakivi-Clarke, L.; Singh, B.; Chepko, G.; Clarke, R.; Sholler, P.F.; Lirio, A.A.; Foss, C.; et al. Cadmium mimics the in vivo e
ects of estrogen in the uterus and mammary gland. Nat. Med. 2003, 9, 1081–1084.