Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

 

İlaçların kullanımına bağlı gelişen toksitelerin önemli bir kısmı ilacın moleküler özelliklerinden bağımsız olarak vücutta geçirdiği metabolik ve enzimatik süreçlerde bireysel farklılıklara dayanmaktadır. Günümüzde kişiye özel “target tedavilerin ilerlemesi ve genetik tedavi yöntemlerinin” geliştirilmesi bu felsefe üzerinden ilerlemektedir. Aslında biz acil tıpta genetik veya metabolik bireye özel  tedaviler yapamasak da karşımıza drug/ ilaç toksisitesi ile gelmiş bir hastada beklenen semptomları önden tahmin edebiliriz.

Pekçok ilaçta kişinin yaşı, cinsiyeti, ailesel ve genetik özellikleri, çevresel koşulları  gibi etmenler ile ilaca bağlı istenmeyen yan etkiler oluşur. Bunun en bariz örneği cinsiyete bağlı olan yan etkilerdir.  Advers ilaç reaksiyonları hakkında yapılmış ve cinsiyete göre farklı olan bildirimler ise Tablo 1’ de mevcuttur. Bu tabloya ait referansların listesi en altta olup faklı makale ve kaynak kitaplardan erişilebilir olacak şekilde listelenmiştir.  Burada  Tablo 2’ de görüleceği gibi cinsiyete bağlı olarak fizyolojik ve metabolik farklılıklar mevcuttur. Altta yatan bu süreçlerin kadın, erkek veya gebede farklı olduğunu kısaca özetlemek istedim. Referans olarak kullanılacağını ümit ederim.

 

Tablo 1. Advers ilaç reaksiyonlarında cinsiyet farklılıkarı 

İlaç sınıfı

Klinik tabloların kıyaslaması

Analjezikler

Kadınlarda perioperative analjeziklerde daha çok yan etki1.

Anafilaktik şok 

Kadınlarda nöromuskuler bloker ajanlar, hipnotikler, opioidler ve benzodiazepinler daha sık anafilaktik şoka neden olur2.

Anestetik ilaçlar

Kadınlarda ADR postoperatif olarak daha sıktır 2-4

ACE inhibitorleri

Kuru öksürük kadınlarda 2-3 kat daha fazla5-7. Anjiyoödem / ürtiker eşit 8.

Antiaritmikler

Kadında QT uzama riski ve TdP daha fazla9-10.

Antikoagulanlar 

Kadınlarda daha sık ve ciddi kanamalar11-19

H1-Antihistamin grubu

Kadınlarda sedasyon, uyku hali daha fazla 20-22

Antiplatelet ajanlar

Kadınlarda daha sık ve ciddi kanamalar23

Antipsikotikler

 

Kadınlarda daha fazla ekstrapiramidal ve antikolinerjik etkiler, Qtc uzaması. Erkeklerde ise daha fazla cinsel problemler bildirilmiştir24-27

Aspirin

Kadınlarda kanama riski daha fazla 28. Erkeklerde ise ülser komplikasyonları daha fazla29

Beta blokerler

Kadında metoprolol kan basıncını ve kalp hızını daha fazla baskılar 30.

Benzodiazepinler 

Diazepam kadınlarda daha fazla psikomotor becerileri bozar31. Kadında bağımlılık daha sık26

Kalsiyum kanal blokerleri

Kadında ödem riski daha fazla 32. menstruasyon sırasında diazepam alanlarda entoksikasyon daha fazla33

Digoksin

Kadınlarda kalp yetmezliğinde mortalite fazladır 34. Kadında trepaötik digoksin plasma düzeyleri  < 0.8 ng/mL olarak önerilir 35

Diüretikler

Hipo- osmolarite, hipopotasemi ve hiponatremi kadında daha sık olup aritmiye neden olur15,35-39

Değişik ilaçlar ile  TdP

Kadınlarda değişik ilaçlar ile QTc aralığı uzama riski ve  TdP oluşma riski daha sıktır 40-44

GPIIb/ IIIa inhibitorleri

Kadında erkekten daha sıktır23,45

Heparin

Kadınlarda kanama riski daha yüksektir 12,46,47

Opioid reseptor agonistleri

Kadında daha fazla bulantı, kusma, solunum depresyonu 48-52

NSAID

Erkeklerde yan etkilerin toplam prevalansı daha fazla 29,53-55

Parasetamol

Kadında parasetamol zehirlenmesinde akut karaciğer yetmezliği daha sık 56

Kısaltmalar: ACE: anjiotensin-converting enzim,  NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug = steroid olmayan antienflamatuar ilaç, QTc: corrected QT interval,TdP: torsades de pointes.

 

Tablo 2. Cinsiyete bağlı farklılık gösteren fizyoloji ve metabolik parametreler 67

  Parametreler

  Cinsiyet farkı

   İlaç Biyoyararlanımı

 Emilim

   E > K 

 Gastrik asit sekresyonu

   E > K > G.

 Gastrik boşalma

   E > K > G. Estrojen gastrik boşalmayı inhibe eder.

 Gastrointestinal geçiş zamanı

 Barsak  metabolizması

   E = K 

   Vücut yapısı

 Vücut yüzey alanı

   E > G > K. Vücut yüzeyi arttıkça emilim de artar 

 Organ (kalp) boyutu

   E > K 

 Organ kan akımı

   Erkekte iskelet kası ve karaciğere kan akımı daha fazla.     

   Kadında yağ dokusuna kan akımı fazla.

   Gebelikte kan akımı artar

 Total vücut sıvısı

   E > G > K 

 Plazma hacmi

   G > E > K. Menstrual siklus ve gebelikte değişken

 Vücut yağ oranı

   K> E 

 Kardiyak atım

   E > G > K.

 Pulmoner fonksiyon

   E > G > K.  

   Dağılım

 Dağılım hacmi (Vd)

   K >E.  Lipofilik ilaçlar için  

   E > K. Hidrofilik ilaçlar için

   Plazma proteinin  bağlanma yeri

 Albumin 

   E = K. Gebelik ve estrojen plazma albumini azaltır. Serbest ilaç artar.

 α1-asid  glikoprotein 

   E > K. Estrojen ve gebelikte plazma düzeyi azalır

 Globulin

   Estrojen,   cinsiyet hormonları, kortikosteroid ve tiroksin bağlayıcı globulinleri artırır

   Drug/ ilaç taşıyıcılar

 Hepatik P-glikoprotein 

   E > K 

 OCT2 

   E > K.

 OATP1B1-3 

   E > K 

   Metabolizan enzimler ve taşıyıcılar  

 Faz I metabolik reaksiyonlar (hydroliz, oksidasyon, reduksiyon) cytochrome P450 (CYP) isoformları aracılık eder 

   CYP1A2: E > K. Gebelikte ve estrojen ile azalır

   CYP2B6: K > E 

   CYP2C9: E = K 

   CYP2C19: E = K

 

   CYP3A4: K > E.

   CYP2D6: E > K. Estrojen indükler

   CYP2E1: E > K.

Faz  II metabolizma enzimleri

 

 

  Uridin difosfat  glukuronosil-transferaz  

   E > K. Gebelikte ve Estrojen ile artar

  N-Asetiltransferaz 

   E= K 

  Katekol-O-metiltransferaz 

   E > K 

  Asetil-butiril-kolinesteraz 

   E > K 

  Xantin-oxidaz  

   K > E 

  Gastrik alkol  dehidrojenaz 

   E > K. Kadında plazmada alkol düzeyleri daha yüksektir 

   Drug/ ilaç atılım  

·          Renal kan akımı  

·          Glomerular filtrasyon hızı  

·         Tubular sekresyon/ reabsorbsiyon

   E > K. Renal klerens gebelikte artar  

   Renal atılımda aktif olarak sekrete olan ilaçlar cinsiyete göre farklı olabilir.

Kısaltmalar: E: Erkek, K: Kadın, G: Gebelik

 

 

Kaynaklar

1.     Richardson J, Holdcroft A. Results of forty years Yellow Card reporting for commonly used perioperative analgesic drugs. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16:687-694.

2.     Ciccone GK, Holdcroft A. Drugs and sex differences: a review of drugs relating anaesthesia. Br J Anesthes 1999;82:255-265.

3.     Kando JC, Yonkers KA, Cole JO. Gender as a risk factor for adverse events to medications. Drugs 1995;50:1-6.

4.     Buchanan MR, Rischke JA, Butt R, Turpie AG, Hirsh J, Rosenfeld J. The sex-related differences in aspirin pharmacokinetics in rabbits and man and its relationship to antiplatelet effects. Thromb Res 1983;29:125-139.

5.     Os I, Bratland B, Dahlof B, Gisholt K, Syvertsen JO, Tretli S. Female sex as an important determinant of lisinopril induced-cough. Lancet 1992;339:372.

6.     Strocchi E, Malini PL, Valtancoli G, Ricci C, Bassein L, Ambrosioni E. Cough during treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Analysis of predisposing factors. Drug Invest 1992;4:69-72.

7.     Strocchi E, Valtancoli G,  Ambrosioni E. The incidence of cough during treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hypertens 1989:7(Suppl.);S308-309.

8.     Pillans PI, Coulter DM, Black P. Angiooedema and urticaria with angiotensin converting enzyme inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:123-126.

9.     Naqvi TZ, Gross SB. Anorexigen-induced cardiac valvulopathy and female gender. Curr Womens Health Rep 2003;3:116-125.

10.  Johnson JA, Akers WS, Herring VL, Wolfe MS, Sullivan JM. Gender differences in labetalol kinetics: importance of determining stereoisomer kinetics for racemic drugs. Pharmacotherapy 2000;20:622-628.

11.  Alexander JHLopes RDJames SKilaru RHe YMohan PBhatt DLGoodman SVerheugt FWFlather M,Huber KLiaw DHusted SELopez-Sendon JDe Caterina RJansky PDarius HVinereanu DCornel JH,Cools FAtar DLeiva-Pons JLKeltai MOgawa HPais PParkhomenko ARuzyllo WDiaz RWhite HRuda MGeraldes MLawrence JHarrington RAWallentin LAPPRAISE-2 Investigators. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 1022;365:699-708.

12.  Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, Klein W, Lopez-Sendon J, Montalescot G, White K, Goldberg RJ. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003;24:1815-1823.

13.  Schwartz JB. The current state of knowledge on age, sex, and their interactions on clinical pharmacology. Clin Pharmacol Ther 2007;82:87-96.

14.  Schwartz JB. The influence of sex on pharmacokinetics [published correction appears in Clin Pharmacokinet. 2004;43(11):732]. Clin Pharmacokinet 2003;42:107-121.

15.  Rodenburg EM, Stricker BH, Visser LE. Sex-related differences in hospital admissions attributed to adverse drug reactions in the Netherlands. Br J Clin Pharmacol 2010;71:95-104.

16.  van der Meer FJ, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP, Briët E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch Intern Med 1993;153:1557-1562.

17.  Whitley HP, Fermo JD, Chumney EC, Brzezinski WA. Effect of patient-specific factors on weekly warfarin dose. Ther Clin Risk Manag 2007;3:499-504.

18.  Kuijer PM, Hutten BA, Prins MH, Büller HR. Prediction of the risk of bleeding during anticoagulant treatment for venous thromboembolism. Arch Intern Med 1999;159:457-460.

19.  Walker AM, Jick H. Predictors of bleeding during heparin therapy. JAMA 1980;244:1209-1212.

20.  Soldin OP, Mattison. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2009;48:143-158.

21.  Soldin OP, Chung S, Mattison. Sex differences in drug disposition. J Biomed Biotechnol 2011;2011:187103.

22.  Nicolas J-M, Espie P, Molimard M. Gender and interindividual variability in pharmacokinetics. Drug Metabolism Rev 2009;41:408-421.

23.  Alexander KP, Chen AY, Newby LK, Schwartz JB, Redberg RF, Hochman JS, Roe MT, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED. Sex differences in major bleeding with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: results from the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines) initiative. Circulation 2006;114:1380-1387.

24.  Harris RZ, Benet LZ, Schwartz JB. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs 1995;50:222-239.

25.  Barbui C, Nosè M, Bindman J, Schene A, Becker T, Mazzi MA, Kikkert M, Camara J, Born A, Tansella M. Sex differences in the subjective tolerability of antipsychotic drugs. J Clin Psychopharmacol 2005;25:521-526.

26.  Yonkers KA, Kando JC, Cole JO, Blumenthal S. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychotropic medication. Am J Psychiatry 1992;149:587-595.

27.  Chouinard G, Annable L. Pimozide in the treatment of newly admitted schizophrenic patients. Psychopharmacology 1982;76:13-19.

28.  Ridker PM, Cook NR, Lee I-M, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Eng J Med 2005;352:1293-1304.

29.  Hansen JM, Hallas J, Lauritsen JM, Bytzer P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and ulcer complications: a risk factor analysis for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol 1996;31:126-130.

30.  Ghali JK, Pina IL, Gottlieb SS, Deedwania PC, Wikstrand JC. Metoprolol CR/XL in female patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol extended-release randomized intervention trial in heart failure (MERIT-HF). Circulation 2002;105:1585-1591.

31.  Palva ES. Gender-related differences in diazepam effects on performance. Med Biol 1985;63:92-95.

32.  Kloner RA, Sowers JR, DiBona GF, Gaffney M, Wein M, for the Amlodipine Cardiovascular Community Trial Study Group. Sex- and age-related antihypertensive effects of amlodipine. Am J Cardiol 1996;77:713-722.

33.  Yonkers KA, Brawman-Mintzer O. The pharmacologic treatment of depression: is gender a critical factor? J Clin Psychiatry 2002;63:610-615

34.  Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003;289:871-878.

35.  Regitz-Zagrosek V. Therapeutic implications of the gender-specific aspects of cardiovascular disease. Nat Rev Drug Discov 2006;5:425-438.

36.  Werner D, Werner U, Meybaum A, Schmidt B, Umbreen S, Grosch A, Lestin HG, Graf B, Zolk O, Fromm MF. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers. Clin Pharmacokinet 2008;47:323-332.

37.  Werner U, Werner D, Heinbüchner S, Graf B, Ince H, Kische S, Thürmann P, König J, Fromm MF, Zolk O. Gender is an important determinant of the disposition of the loop diuretic torasemide. J Clin Pharmacol 2010;50:160-168.

38.  Chapman MD, Hanrahan R, McEwen J,  Marley JE. Hyponatraemia and Hypokalaemia Due to Indapamide. Med J Aust 2002;176:219-221.

39.  Sharabi Y, Illan R, Kamari Y, Cohen H, Nadler M, Messerli FH, Grossman E. Diuretic induced hyponatraemia in elderly hypertensive women. J Hum Hypertens 2002;16:631-635.

40.  Drici MD, Clement N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? The example of drug-induced long QT syndrome. Drug Safe 2001;24:575-585.

41.  Fitzgerald PT, Ackerman MJ. Drug-induced torsades de pointes: the evolving role of pharmacogenetics. Heart Rhythm  2005;2(2 Suppl):S30-S37.

42.  Makkar RR, Fromm BS, Steinman RT, Meissner MD, Lehmann MH. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA 1993;270:2590-2597.

43.  Yap YG and Camm AJ. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart 2003;89:1363-1372.

44.  Kannankeril P, Roden DM, Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacol Rev 2010;62:760-781.

45.  Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Theroux P, Van de WF, de TA, Armstrong PW, Wallentin LC, Wilcox RG, Simes J, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002;359:189-198.

46.  Walker AM, Jick H. Predictors of bleeding during heparin therapy. JAMA 1980;244:1209-1212.

47.  Campbell NR, Hull RD, Brant R, Hogan DB, Pineo GF, Raskob GE. Different effects of heparin in males and females. Clin Invest Med 1998;21:71-78

48.  Ueno K, Sato H. Sex-Related Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anti-Hypertensive Drugs. Hypertens Res 2012;35:245-250.

49.  Pleym H, Spigset O, Kharasch ED, Dale O. Gender differences in drug effects: implications for anesthesiologists. Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:241-259.

50.  Cepeda MD, Carr D. Women experience more pain and require more morphine than men to achieve a similar degree of analgesia. Anesthesia and Analgesia 2003;97:1464-1468.

51.  Bijur PE, Esses D, Birnbaum A, Chang AK, Schechter C, Gallagher EJ. Responses to morphine in male and female patients: analgesia and adverse events. Clin J Pain 2008;24:192-198.

52.  Craft RM. Sex differences in drug and non-drug-induced analgesia. Life Sci 2003;72:2675-2688.

53.  Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, Cuomo V. Gender differences in drug responses. Pharmacol Res 2007;55:81-95.

54.  Franconi F, Carru C, Malorni W, Vella S,  Mercuro G. The Effect of Sex/Gender on Cardiovascular Pharmacology. Curr Pharm Des 2011;17:1095-1107.

55.  Neutel CI, Maxwell CJ, Appel WC. Differences between males and females in risk of NSAID-related severe gastrointestinal events. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999;8:501-507.

56.  Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, McCashland TM, Shakil AO, Hay JE, Hynan L, Crippin JS, Blei AT, Samuel G, Reisch J, Lee WM; U.S. Acute Liver Failure Study Group.  Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002;137:947-954.

57.  Vedove CD, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res 2009;301:99-105.

58.  Cameron HA, Ramsay LE. The lupus syndrome induced by hydralazine: a common complication with low dose treatment. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;289:410-412.

59.  Rademaker M. Do women have more adverse drug reactions? Am J Clin Dermatol 2001;2:349-351.

60.  Sathasivam S. Statin induced myotoxicity. Eur J Intern Med 2012;23:317-324.

61.  Bang CNOkin PM. Statin treatment, new-onset diabetes, and other adverse effects: a systematic review. Curr Cardiol Rep 2014;16:461.

62.  Tamargo J, Segura J, Ruilope LM. Diuretics in the treatment of hypertension. Part 1: thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Opin Pharmacother 2014;15:527-547. 

63.  Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:32-39.

64.  Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, Jick SS, Jick H, Meier CR. Use of thiazolidinediones and fracture risk. Arch Intern Med 2008;168:820-825.

65.  Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B, American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203.

66.  Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Curtis PS, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, Komajda M, McMurray JJ, RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125-2135.