Uzm. Dr. Erkman SANRI
Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

 

Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

İLACA BAĞLI AKUT PANKREATİT

 

Akut pankreatit, ABD’de yıllık 230.000 hastane yatışından sorumludur ve mortalitesi %1-30 arasında değişmektedir (1,2). İlaca bağlı pankreatit, akut pankreatit etyolojisinin % 0.1-2’sini oluşturmaktadır. Her ne kadar ilaca bağlı pankreatit sıklıkla hafif-orta şiddetli görülse de, literatürde ciddi hatta ölümcül seyreden vakalar tanımlanmıştır.

İlaca bağlı pankreatitin yönetimi; bu kliniğe sebep olan ilacın kesilmesi ve destek tedavisi ile gerçekleştirilir. Tanının gecikmesi mortalite ve morbiditeyi artırır. Hızlı tanı ve doğru yönetim için; klinisyenin, ilaca bağlı pankreatite sebep olan ilaçların tam ve güncel bilgisine sahip olması önemlidir.

Günümüzde; ilaçların akut pankreatit geliştirme mekanizması hala tam olarak anlaşılmamıştır. Bu sebeple konu ile alakalı çalışmalar son yıllarda hız kazanmıştır (3,4,5).

 

Bu yazıda, güncel literatür bilgisi taranarak, ilaca bağlı etyolojiler özelinde akut pankreatitin klinik önemi, tanısı, yönetimi ve bu kliniğe sebep olan ilaçların ve ilaç gruplarının hangileri olduğu tartışılacaktır. 

TANI

İlaca bağlı akut pankreatitin tanısı için ilk önce akut pankreatit tanısı konulmuş olması gerekmektedir. Bunun için karın ağrısı ile gelen hastada amilaz ve lipaz gibi serum belirteçleri kullanılmaktadır. Serum tripsinojen, pankreatik proteaz, CRP, IL-6 ve IL-8 gibi belirteçler de tanıda yardımcıdır (5). İlaca bağlı pankreatit aslında bir dışlama tanısıdır. Akut pankreatit tanısı kesinleştikten sonra ilaç etyolojileri haricindeki tüm etyolojilerin dışlanmış olması gerekir (safra taşı ve alkole bağlı pankreatit vs). Bunun için; serum amilaz, lipaz, trigliserid düzeyi, kalsiyum düzeyi ve karaciğer fonksiyon testleri (KCFT) istenmelidir. USG ve BT gibi görüntüleme yöntemleri kullanılmalıdır. İlaca bağlı pankreatite sebep olabilecek ilaç kullanımı var ise ilaç kullanımı sonlandırılmalı veya başka bir ilaçla değiştirilmelidir. Akut pankreatit tanısı kesinleşmiş hastada, ilaç haricindeki tüm etyolojiler dışlandıktan ve kliniğe sebep olmuş olabilecek potansiyel ilaç kesildikten sonra eğer hastanın kliniği düzeliyor, semptomlar geriliyorsa bu klinik muhtemel ilaca bağlı pankreatit olarak değerlendirilmelidir. İlaca bağlı pankreatit tanısını kesinleştirmek için aynı ilaçla challenge (zorlama) test yapmak gerekir. Eğer challenge test ile semptomlar tekrarlıyorsa kesin olarak ilaca bağlı akut pankreatit tanısı koyulur (Figür-1) (3,6-8).

MEKANİZMA

İlaca bağlı pankreatitin oluşma mekanizmaları; vaka sunumları, vaka-kontrol çalışmaları, hayvan deneyleri ve diğer deneysel çalışmaların verilerine dayanarak üretilen teorik çıkarımlardan oluşmaktadır. Hastalığa sebep olan muhtemel mekanizmalar; ilaç etkisi ile safra yollarının konstrüksiyonu, ilaçların sitotoksik ve metabolik etkileri, ilaçların toksik metabolitlerinin birikmesi ve/veya hipersensitivite reaksiyonları olarak tanımlanmaktadır (9). Bazı ilaçların yan etkilerine (hipertrigliseridemi, kronik hiperkalsemi vs.) sekonder gelişen akut pankreatitler de bu grupta tanımlanmaktadır. Akut pankreatit ile ilişkili ilaçlar ve ilaç grupları Tablo-1’de sunulmuştur (10). 

ACE İNHİBİTÖRLERİ

Bradikinin, anjioödem gelişimi ile ilişkili olduğu bilinmektedir. ACE inhibitörleri; bradikinin yıkımını azaltarak pankreatik kanalda lokal anjioödem oluşturur. ACE inhibitörü kullanan hastalarda akut pankreatitin bu mekanizma ile oluştuğu düşünülmektedir. Buna ek olarak, Anjiotensin II reseptörleri pankreasın sekresyonu ve mikrosirkülasyonu için önemlidir. ACE inhibitörleri, bu mekanizma ile de akut pankreatit oluşumuna katkı sağlamaktadır (5,10,11).

 

STATİNLER

Statin kullanımına bağlı gelişen akut pankreatit saatler içerisinde gelişebildiği gibi yıllar sonra da gelişebilir. Mekanizmada ön planda, statinlerin direk toksik etkisi ve/veya toksik metabolitlerin birikmesi suçlanmaktadır. Bunlara ek olarak; sitokrom P-450 3A4 (CYP3A4) üzerinden metabolizma ve ilaç etkileşimleri de süreç ile ilişkili olarak düşünülmektedir (10,12). Literatürdeki birçok vaka bildiriminde, statin kullanımına bağlı gelişen akut pankreatitte, pankreatit gelişiminden hemen önce rabdomiyoliz veya myalji varlığı tespit edilmiştir. Pravastatinin, CYP3A4 ilişkisiz olduğundan, diğer statinlere göre akut pankreatit geliştirme insidansı daha düşüktür (10).

 

ORAL KONTRASEPTİFLER ve HORMON REPLASMAN TEDAVİLERİ

Oral kontraseptfiler (OKS) ve hormon replasman tedavilerine (HRT) bağlı gelişen akut pankreatit bu tedavilerin yan etkilerine sekonder gelişmektedir. Bu hastalarda yeni tanı hipertrigliseridemi veya mevcut hipertrigliserideminin eksarbasyonu görülmektedir. OKS ve HRT’ye bağlı hiperkoagülabilitenin tetiklediği pankreatik nekroz ise diğer bir mekanizma olarak düşünülmektedir (5,10).

 

DİÜRETİKLER

Furosemid’in sebep olduğu akut pankreatit, ilacın pankreasa direk toksik etkisi, pankreatik sekresyonların uyarılması ve iskemi gelişmektedir (10,11). Frick ve ark. yaptığı deneysel çalışmada; azalmış ekstrasellüler sıvının, pankreatik kan akımını azalttığı ve iskemiye sebep olduğu gösterilmiştir (13). Hidroklorotiyazidlerin akut pankretit açısından iki olumsuz etkisi; hiperkalsemi ve hiperlipidemidir. Hidroklorotiyazidler, kemikten kalsiyum rezorpsiyonunu artırarak ve hiperparatirodizm gelişimine katkıda bulunarak serum kalsiyum düzeylerini artırır. Buna ek olarak serum trigliserid düzeylerini artırırlar. Hidroklorotiyazidler bu iki mekanizma ile akut pankreatit gelişimine sebep olur (13).

 

ANTİRETROVİRAL TEDAVİLER

HIV enfeksiyonu, pankreas inflamasyonu yaptığı için, tek başına bir akut pankreatit sebebidir (9,10). Antiretroviral tedaviler ise pankreasa direk toksik etkileri ile akut pankreatite yol açarlar. Literatürde proteaz inhibitörlerinin akut pankreatit ile ilişkisini gösteren kanıt düzeyi yüksek çalışma bulunmasa da; proteaz inhibitörlerinin insülin direnci, hiperglisemi, hiperkolestrolemi ve hipertrigliseridemi gibi metabolik bozukluklara yol açarak akut pankreatit gelişmesine sebep olduğu düşünülmektedir (10).

 

VALPROİK ASİT

Valproik asit, pankreatik doku üzerine serbest radikallerin direk toksik etkisi ile ve süperoksit dismutaz, katalaz ve glutatyon peroksidazın azalması ile akut pankreatite sebep olur. Bunun yanı sıra valproik asite hipersensitivite geliştiren kişilerde akut pankreatit riskinin daha yüksek olduğu bilinmektedir (14).

 

HİPOGLİSEMİK İLAÇLAR

Diyabet tedavisinde kullanılan birçok oral hipoglisemik ilaç akut pankreatit gelişimi ile ilşkilidir. Literatürde akut pankreatide sebep olduğu dökümente edilmiş olan hipoglisemik ilaçlar; biguanidler (metformin), dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin) ve glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) mimetikleridir. Oral hipoglisemik ilaçların kombinasyonunda ise akut pankreatit riskinin 6 kat arttığı belirtilmiştir (15,16).

 

SONUÇ OLARAK

Pankreatit potansiyel olarak yüksek mortalite ve morbiditeye sebep olabilecek bir hastalıktır. Her ne kadar ilaca bağlı akut pankreatit nadiren görülüyor olsa da, bu hastalarda tanının netleştirilebilmesi ve tedavi sürecinin yönetilebilmesi için akut pankreatite sebep olan ilaçların hangileri olduğunun bilinmesi ve bu ilaçların akut pankreatit oluşturma mekanizmalarının bilinmesi gerekmektedir. Unutulmamalıdır ki; erken tanı ve dolayısıyla erken tedavi, hastaların mortalite ve morbiteditelerini azaltmakta, hastanede kalış sürelerini kısaltmaktadır.

 

REFERANSLAR

  1. VanWoerkom R, Adler DG. Acute pancreatitis: review and clinical update. Hosp Physician. 2009 Jan;45(1):9-19. http://www. turner-white.com/memberfile.php?PubCode.hp_jan09_acute. pdf. Accessed October 29, 2014.
  2. Vege SS, Yadav D, Chari ST. Pancreatitis. In: Talley NJ, Locke GR, Saito YA, eds. GI Epidemiology. Malden, MA: Blackwell Publishing; 2007.
  3. McArthur KE. Review article: drug-induced pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther. 1996 Feb;10(1):23-38.
  4. Peery AF, Dellon ES, Lund J, et al. Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update. Gastroenterology. 2012 Nov;143(5):1179-1187.
  5. Mark  R. Jones, Morgan Hall, M. Kaye, David Kaye.  Drug-Induced Acute Pancreatitis: A Review. The Ochsner Journal 15:45–51, 2015.
  6. Wilmink T, Frick TW. Drug-induced pancreatitis. Drug Saf. 1996 Jun;14(6):406-423.
  7. Badalov N, Baradarian R, Iswara K, Li J, Steinberg W, Tenner S. Drug-induced acute pancreatitis: an evidence-based review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Jun;5(6):648-667; quiz 644.
  8. Spanier BW, Tuynman HA, van der Hulst RW, Dijkgraaf MG, Bruno MJ. Acute pancreatitis and concomitant use of pancreatitis-associated drugs. Am J Gastroenterol. 2011 Dec; 106(12):2183-2188.
  9. Underwood TW, Frye CB. Drug-induced pancreatitis. Clin Pharm. 1993 Jun;12(6):440-448.
  10. Kaurich T. Drug-induced acute pancreatitis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2008 Jan;21(1):77-81.
  11. Griesbacher T. Kallikrein-kinin system in acute pancreatitis: potential of B(2)-bradykinin antagonists and kallikrein inhibitors. Pharmacology. 2000 Apr;60(3):113-120.
  12. Thisted H, Jacobsen J, Munk EM, et al. Statins and the risk of acute pancreatitis: a population-based case-control study. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Jan 1;23(1):185-190.
  13. Frick TW, Speiser DE, Bimmler D, Largiad`er F. Drug-induced acute pancreatitis: further criticism. Dig Dis. 1993;11(2): 113-132.
  14. Sinclair DB, Berg M, Breault R. Valproic acid-induced pancreatitis in childhood epilepsy: case series and review. J Child Neurol. 2004 Jul;19(7):498-502.
  15. Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. A meta-analysis of serious adverse events reported with exenatide and liraglutide: acute pancreatitis and cancer. Diabetes Res Clin Pract. 2012 Nov; 98(2):271-284.
  16. Faillie JL, Babai S, Cr´epin S, et al. Pancreatitis associated with the use of GLP-1 analogs and DPP-4 inhibitors: a case/non-case study from the French Pharmacovigilance Database. Acta Diabetol. 2014 Jun;51(3):491-497.