Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

 

Bu yılın başında yine kötü bir ölümcül zehirlenme haberi ile karşılaştık. Medyada çıkan haberlere göre bir grup genç yüksek doz Alkol alımı nedeniyle zehirlendi. Bu üzücü haber ile birlikte ölümcül etanol zehirlenme vakaları da gündeme taşınmış oldu. Peki alkollü içecek tüketimine bağlı ölüm nasıl gelişir?

 

En sık zehirlenme nedeni olan madde Etanol olarak bilinmektedir. Bu madde dünya üzerinde tüm alkollü içeceklerde, ilaçlarda ve hatta fermente gıdalarda bile bulunmaktadır. Ancak zehirlenme olarak karşımıza çıkan bu klinik tablolar sıklıkla; günlük hayatta sosyal alkol tüketimine veya alkol bağımlısı kişilerin alkol tüketimine bağlı olarak gelişmektedir ve geçici bir etkilenme durumudur. Yazılı kaynaklara göre, ABD’ deki ölümlerin %3’ ünün nedeni; dolaylı veya dolaysız olarak Etanol'dür. Türkiye’ de alkol tüketimi, batı ülkelerine kıyasla daha az olmasına rağmen, UZEM verilerine göre bizde de ölümcül vakalar bildirilmiş.  Etanol; alkollü içeceklerin dışında, ağız yıkama solüsyonlarında (%75), kolonyada (%40- 60) ve bazı ilaçlarda (%0.4- 65) bulunmaktadır.  Bu solüsyonların aşırı veya kazara (sıklıkla çocuklarda) alımlarına bağlı zehirlenmeler nadir görülmektedir. Etanol ile ölümlerdi ülkemizdeki en büyük sorun; alkollü içecek üretimin yasal olup olmadığının ve ölüm nedenin Metanol ilişkili olup olmadığının anlaşılmasıdır.

Etanol tüketimine bağlı gelişen hücre ölümü, elektrontransport sistemi üzerinden açıklanabilir. Etanol alımı sonucunda oluşan O2(–) (Süperoksit) molekülleri TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin oluşumunu indükler. Bu olay mitokondriyal respiratuar zincirin elektron transportunun bozulmasının bir göstergesidir. Özellikle, hepatositler, nöronlar ve kardiyak pacemaker hücreler gibi oksijene duyarlı hücreler hızlıca etkilenmeye başlarlar. İyi tanımlanmış ve tarif edilmiş bir mekanizma ile TNF-α molekülü ya TNFR1 (type1 tumor necrosis factor receptor) reseptörüne  ya da  TNFR2 (type 2 tumor necrosis factor receptor) reseptörüne bağlanarak hücre ölümünü başlatır. TNF-α aracılıklı apopitoz sürecinde ayrıca iki molekül görev yapar;

  1. “TNF receptor associated death domain protein (TRADD)” : TNF reseptör aracılıklı ölüme neden olan protein domain (etken protein zincir)   
  2. “Fas –activated death domain protein (FADD)”: Fas ile aktive olan ölüme neden olan protein domain (etken protein zincir)    

Bu iki protein domaini daha sonra kaspaz-8 olarak isimlendirilen enzimatik sistemle proteolitik olayları hızlandırır. Santral sinir sistemi ve periferik sinir sistemindeki sfingomiyelinaz (sfingomiyelini yıkan enzim)enzimlerinin aktivasyonu nörotoksik etkilerden sorumludur. Bu yıkımda sorumlu olan ise TNF-α−TNFR1 bileşiklerinin iki ayrı enzim üzerinden olaya katılmasıdır. Sfingomiyelin yıkılınca ortamda aşırı miktarda seramid birikir. Seramid birikimi sonucunda mitokondrial permeabilite porları açılır, mitokondri membran geçirgenliği artar ve mitokondrial matriks adeta şişer. Bu sürecin sonunda, etanol zehirlenmelerinde, TNF-α ile indüklenen nekropitoz (hücre ölümü) gelişir.

Etanole bağlı hücre ölümünde bir diğer aktör de Ca +2 iyonudur. Hücre yaşamı veya ölümünde önemli bir intrasellüler sekonder haberci olarak görev yapar. Etanole bağlı hücre içinde Ca+2  artışı, hücre ölümünün nedeni inositol 1,4,5-triphosphate (InsP3) ve STIM1 oksidasyonu nedeniyledir. Etanol intoksikasyonunda primer hedef mitokondriyadır. Şekil 1'de hızlı Ca+2 girişi (uptake) sonucunda gelişen şişme ve sonrasında Ca+2 iyonun sitozelde birikmesiyle sonuçlanan moleküler değişimler özetlenmektedir. Etanolun bu mekanizmadaki en önemli toksik etkisi Ca+2 tamponlama sistemlerinin bozulması ile açığa çıkmaktadır.

 

Şekil 1. Etanole bağlı gelişen nekropitoziste etkin moleküller

 

Metabolize olan etanolun % 2-10’ u akciğer, idrar ve terle atılır. Mide duvarında alkol dehidrojenaz enzimi az olduğu için ilk geçiş metabolizması azdır. Kalan kısım KC de asetilaldehide dönüşür. Alkol, alkol dehidrogenaz enzimi ile  asetaldehide döner. Asetaldehit tekrar dehidrojenaz ile metabolize olur. Akut zehirlenme, kronik zehirlenme, hipotermi ve travma nedeniyle hastalar acile başvurur. Tolerans nedeniyle kan alkol düzeyi, zehirlenme düzeyini net göstermez. Genelde toksisite dozu olarak 150 mg/dl üzeri kabul edilebilir. Ölümcül dozlar ise Yetişkin için 5-6 gr/kg ve Çocuk için 3 gr/kg kabul edilebilir.

Akut etanol zehirlenmesine bağlı klinik etkileri iyi gözlemek gerekmektedir çünkü hücresel nekropitozis dışarıdan anlaşılamaz ve kan düzeyi her zaman klinik olarak anlamlı değildir. Akut etanol zehirlenmesi, kardiyovasküler sistemde; aritmiye, pompa yetmezliğine, akut koroner sendroma ve ani kardiyak ölüme sebep olabilir. Solunum sistemindeki en ölümcül etkisi, merkezi solunum depresyonudur. Mevcut solunum yetmezliğinde derinleşme, KOAH veya astımda kötüleşme beklenmelidir.

Etanole bağlı nörolojik etkiler genelde ani ölüm ile sonuçlanmaz ancak travma nedeniyle ölümlerin zeminini oluşturur. Akut etanol zehirlenmesinde konfüzyon, ataksi, letarji, diplopi, nistagmus, denge bozukluğu, görme bozukluğu, emosyonel labilite, duyu bozuklukları, nöbetler ve koma gelişebilir. Koma gelişmesi için beklenen minimum kan düzeyinin 400 mg/ dl’dir.

Akut etanol zehirlenmelerinin, metabolik, endokrin, gastrointestinal yan etkileri de olmasına karşın bu yan etkiler, yukarıda bahsi geçen yan etkiler gibi ani ve hızlı ölüme sıklıkla neden olmazlar. Artmış anyon açıklı metabolik asidoz, kan şekerinde dalgalanmalar ve hipoglisemi en sık rastlanan metabolik tablolar olup yakın takip ile tedavi edilmelidir.

 

Şekil 2. Alkol zehirlenmelerinde hayatı tehdit edici bulgular

 

ABD’ de her gün ortalama 6 kişi etanol zehirlenmesinden ölmektedir. Akut etanol zehirlenmesinde ölümcül bulgular ve alkollü içecek miktarları bu konudan en muzdarip ABD’ de gündemde olduğu için hatırlatma kartları hazırlanmaktadır. CDC (The Centers for Disease Control and Prevention) 6 ölümcül bulguyu; uyandırılamamak, kusmak, solunum sayısı< 6/ dakika olması, düzensiz solumak, nöbet ve hipotermi varlığı olarak özetlemiştir (Şekil 2) (CDC-Tam metin). CDC yayınladığı podcastler ile alkol zehirlenmelerinin önemine dikkat çekmektedir (dinlemek için tıklayınız).

Sonuç olarak, Akut  Etanol Zehirlenmelerinde; oksidatif süreçlerin üzerindeki stres nedeniyle yaygın mitokondriya hasarı oluşur. Oksijene en duyarlı hücreler olan nöronlar, pacemaker hücreler ve gastrointestinal sistem hücreleri hasarlanarak ciddi ve ölümcül klinik tabloların gelişmesine sebep olur.