Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Dr. Halil Emre Koyuncuoğlu

 

Acil Tıp hekiminin D vitamini ile imtihanı uzun zamandır hepimiz tarafından bilinmektedir. “Hocam D vitaminime de bakar mısınız?” “Hocam aslında benim D vitaminim düşük ondan hep bunlar” ya da “Hocam D vitamini yazdırmak için gelmiştim” cümlelerine hepimiz aşinayız. Bu sorunun yanı sıra günümüzde pandemi nedeniyle kullanımı bir hayli artmış olan D vitamini ile ilgili daha değişik sorularla karşılaşma ihtimalimiz artmış durumda. Metabolizmamız için hayati önem taşıyan D vitamininin COVID-19 ile ilişkisinden, hastalığın seyrine olan etkisinden ve pandemiyle birlikte artan öneminden bahsedeceğim bu yazı ile herkese merhaba demek istiyorum.

 

D-VİTAMİNİ

D vitamini eksikliği küresel bir halk sağlığı sorunudur. Dünya çapında yaklaşık 1 milyar insan D vitamini eksikliği tanısı almaktadır. D vitamini eksikliği olan hastaların prevalansı yaşlılarda, obez hastalarda, huzurevi sakinlerinde ve hastanede yatan hastalarda oldukça yüksektir. D vitamini eksikliği prevalansı, coğrafya ve yaştan bağımsız olarak obez bireylerde %35 daha yüksektir. D vitamini eksikliği olan hastaların çoğu asemptomatiktir. Bununla birlikte, hafif kronik D vitamini eksikliği bile, özellikle yaşlı popülasyonda osteoporoz, düşme ve kırık riski olan kronik hipokalsemi ve hiperparatiroidizme yol açabilir. Uzun süreli ve şiddetli D vitamini eksikliği olan hastalar, kemik ağrısı, artralji, miyalji, yorgunluk, kas seğirmesi (fasikülasyonlar) ve halsizlik gibi sekonder hiperparatiroidizm ile ilişkili semptomlar yaşayabilir. Patolojik kırıklar, osteoporoza yol açan kronik D vitamini eksikliğinden kaynaklanabilir. Çocuklarda sinirlilik, uyuşukluk, gelişimsel gecikme, kemik değişiklikleri veya kırıklar D vitamini eksikliğinin belirtileri olabilir (1).

D vitamini, Ultraviyole B ışınlarının cilt üzerindeki etkisi ile endojen olarak sentezlenebilen veya ekzojen olarak diyetten ve takviye ürünlerden alınan steroid yapıda bir hormondur (2). D vitamininin iki ana formu vardır: Güneş ışığına maruz kaldıktan sonra deride oluşan D3 vitamini (Kolekalsiferol) ve bitkilerin ultraviyole ışınlara maruz kalması sonucu oluşan D2 vitamini (Ergokalsiferol). D3 vitamini yaz aylarında deride sentezlenir veya besin kaynaklarından, özellikle ringa balığı ve uskumru gibi yağlı balıklardan elde edilir (3).

D3 vitamini (Kolekalsiferol) karaciğerde 25-hidroksivitamin D3’e (25 (OH) D3) ve daha sonra böbrekte 1,25-dihidroksivitamin D3’e (1,25 (OH)2 D) hidroksillenir. 1,25-dihidroksivitamin D3 bağırsaktan kalsiyum emilimini uyaran aktif metabolittir. 1,25 (OH)2 D vitamini kanda yeteri konsantrasyona ulaştığında, böbrekte 24,25 dihidroksivitamin D (24,25(OH)2D) oluşur. 1,25 (OH)2 D vitamininin hedef organları kemik, bağırsak ve böbrektir. Kemiklerde resorbsiyonu artırır. Bağırsaklardan kalsiyum emilimini artırırırken böbreklerden kalsiyum ve fosfat atılımını azaltmaktadır(3).

Şekil 1. D vitamini sentezi

 

D-VİTAMİNİ VE COVİD-19 İLİŞKİSİ

International Journal of Medical Biochemistry dergisinde yayınlanan Vitamin D Deficiency Status in Turkey: A Meta-analysis başlıklı yazıda ülkemizde cinsiyet, yaş, mevsim koşulları, yaşanılan coğrafya, güneş ışığına maruz kalma, giyim, sosyoekonomik durum ve dini inançların vücuttaki D vitamini düzeyinde önemli rol oynadığından bahsedilmektedir. Yine aynı yazıda yenidoğanların, kadınların ve özellikle yaşlıların D vitamin eksikliği riskinin daha yüksek olduğu vurgulanmıştır (4). Bu analizden yola çıkarak “Ülkemiz, hem D vitamini eksikliğinde rol oynayan faktörler açısından hem de riskli grubun nüfustaki oranı açısından D vitamini eksikliği konusunda risk altındadır.” demek çok abartılı bir tespit olmayacaktır. Yazının devamında COVID-19 hastalığının seyri sırasındaki hayati fonksiyonlarını da gördüğümüzde D vitamininin bu süreçte önemli bir rol oynadığını söyleyebiliriz (4).

Şiddetli ARDS (acute respiratory distress syndrome)’de koronavirüs 2 (SARS-CoV-2), anjiyotensin dönüştürücü enzim-2 (ACE-2) reseptörünü kullanarak pulmoner epitel hücrelerini enfekte eder. Pulmoner epitel hasarının yanı sıra, SARS-CoV-2 ayrıca makrofajları ACE-2 reseptörleri yoluyla enfekte eder ve bunları aktive eder. Makrofajlar, nötrofiller ve T hücreleri sürekli olarak aktive eder. İnterlökin (IL)-1, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) dahil olmak üzere sitokinlerin yükselmesi, tip 2 pnömosit apoptozu ile sonuçlanır ve bazı hastalarda akut solunum sıkıntısı sendromuna (ARDS) yol açar. Konakçı tepkileri bazen proinflamatuar sitokinlerin ezici ekspresyonu ile güçlendirilir. Bu sitokin fırtınası', ARDS gibi COVİD-19'un bazı ciddi sonuçlarından sorumludur (5).

Hücre içinde, D vitamini nükleer D vitamini reseptörlerine (VDR) bağlanır ve D vitamini reseptör elemanını (VDRE) oluşturur. D vitamini tarafından düzenlenen diğer önemli genler, bir virüsün zarını doğrudan parçalayabilen beta defensinleri ve makrofajların, dendritik hücrelerin ve nötrofillerin aktivasyonunda rol oynayan katelisidinleri içerir. Örneğin, aktive edilmiş VDR, katelisidin gen promotörünün VDRE'sine bağlanabilir ve bazı viral enfeksiyonlara karşı konakçı savunmasının başlatılmasına yol açabilir. D vitamini ayrıca lizozomal enzimlerin ekspresyonu ve nitrik oksit salınımı yoluyla doğal bağışıklık sistemini etkiler ve her ikisi de enfeksiyonla mücadeleye katkıda bulunur. D vitamini ayrıca viral enfeksiyonlar sırasında solunum epitel hücrelerin kazanılmış bağışıklık sisteminin bastırılması yoluyla bağışıklık düzenleyici bir rol oynar (5).

 

Şekil 2. Şekil 2A, COVİD-19'un temel patofizyolojisini ve ARDS gelişimini göstermektedir. Şekil 2B, D vitamininin bağışıklık tepkisi ve inflamasyon üzerindeki ikili etkisini göstermektedir. D vitamini, çeşitli genlerin ekspresyonunu modüle edebilir, bu da doğal bağışıklık tepkisinin artmasına ve edinilmiş bağışıklık tepkisinin azalmasına neden olur. ACE-2, angiotensin converting enzyme; ARDS, acute respiratory distress syndrome; COVID-19, Coronavirüs Hastalığı 2019; IL, İnterlökin; NFkB, nükleer faktör kappa; NO, nitrik oksit; SARS CoV-2, Şiddetli akut solunum yetmezliği sendromu koronavirüs 2; Th1, T helper tip 1; Th2 T helper tip2; Th17, T helper tip 17; TLR, toll like reseptör; TNFα, tumor necrosis factor alpha; TREG, regulatuvar T hücresi; UVB; ultraviyole B; VDR, vitamin D reseptörü; VDRE, vitamin D reseptör elementi.

 

NE KADAR D VİTAMİNİ…

Ekzojen alımlarda D vitamini toksisitesi vakaları literatürde görülürken, bunlar nadirdir ve sürekli uzun süre kullanılan yüksek dozlarla ilişkilidir. Bununla birlikte, günde 20-50 mikrogram D vitamini takviyesinin sağlık üzerinde olumsuz etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur. Bazı çalışmalarda, günde 100 mcg'ye kadar olan dozlarda D3 vitamini takviyelerinin güvenli aralıkta olduğu  açıkça belirtilmiştir ve genelde günde 250 mcg,  tolere edilebilir üst sınır olarak önerilmektedir. Yaz aylarında düzenli olarak güneş ışığına maruz kalma sonucunda günde yaklaşık 70 mikrogram kutanöz sentez olmaktadır ve bu da yaklaşık 250-625 mikrogram oral doz eşdeğeri olan serum D vitamini düzeyine denk gelmektedir. Soluk tenli bir bireyde yaz günü ortasında 10-15 dakika kadar tüm vücut güneşe maruz kalma ile minimum bir kutanöz doz üretilebilir. Buradan yaz aylarında oral dozların kısıtlanabileceği söylenebilir (2).

D vitamini eksikliğinin düzeltilmesi için önerilen normal doz [<20 ng/mL] 6-8 hafta boyunca 50.000 IU/hafta veya 7.000 IU/gün'dür. Bakım için, doz, bireyin yaşına ve klinik durumuna bağlı olarak 400 ila 2.000 IU/ gün arasında değişir (6).

Tablo 1. Yaşa ve Özel Durumlara Göre Önerilen D Vitamini Dozları

 

Eksojen (iyatrojenik) ve endojen D vitamini toksisitesinin birçok formu vardır. Farmasötik ürünlerin kullanımı nedeniyle kasıtsız aşırı doz, ekzojen D vitamini toksisitesinin en sık nedenidir. Aşırı dozlama ile sonuçlanan D vitamini formülasyonu veya uygulama hatalarından kaynaklanan D vitamini toksisitesinde, zehirlenmenin son derece nadir olduğunu görülmektedir (7). Günde 50.000 IU'dan fazla dozlar, 25-hidroksivitamin D seviyelerini mililitre başına 150 ng’den (litre başına 374 nmol) daha fazla yükseltir ve hiperkalsemi ve hiperfosfatemi ile ilişkilidir. Bununla birlikte, 5 aya kadar günde 10.000 IU D3 vitamini dozları, toksisiteye neden olmaz (8). Hipervitaminoz D, bağırsak kalsiyum alımını, renal tübüler reabsorpsiyonu ve kemik rezorpsiyonunu arttırır ve bunları konusunda gelişen hiperkalsemi; bulantı, kusma, halsizlik, anoreksi, polidipsi gibi ilgili semptomlara yol açar (6).

 

SONUÇ OLARAK…

Genel popülasyonda, D vitamini ile ilgili faydalar konusunda farkındalık artmaktadır; bununla birlikte, COVID-19 pandemisi devam ederken D vitaminin önemi daha fazla hissedilmektedir. D vitamini içeren takviyelerin artan tüketimi, toplumda D vitamini toksisitesinin insidansının artmasına neden olabilir. Bu nedenle, tıbbi gözetim olmadan, yaş ve vücut ağırlığı için önerilenden yüksek dozlarda D vitamini kullanan kişilerin dikkatli olması önerilir.

 

REFERANSLAR

1. Sizar O, Khare S, Goyal A, Bansal P, Givler A. Vitamin D deficiency. StatPearls [Internet]. 2020.

2. McCartney DM, Byrne D. Optimisation of vitamin D status for enhanced Immuno-protection against Covid-19. Ir Med J. 2020;113(4):58.

3. Lips P. Vitamin D physiology. Progress in biophysics and molecular biology. 2006;92(1):4-8.

4. Alpdemir M, Alpdemir MF. Meta Analysis Vitamin D deficiency status in Turkey: A meta-analysis. Int J Med Biochem. 2019;2(3):118-31.

5. Mohan M, Cherian JJ, Sharma A. Exploring links between vitamin D deficiency and COVID-19. PLoS pathogens. 2020;16(9):e1008874.

6. Santos RNd, Maeda SS, Jardim JR, Lazaretti-Castro M. Reasons to avoid vitamin D deficiency during COVID-19 pandemic. Archives of Endocrinology and Metabolism. 2020;64(5):498-506.

7. Marcinowska-Suchowierska E, Kupisz-Urbańska M, Łukaszkiewicz J, Płudowski P, Jones G. Vitamin D toxicity–a clinical perspective. Frontiers in endocrinology. 2018;9:550.

8. Holick MF. Vitamin D deficiency. New England Journal of Medicine. 2007;357(3):266-81.