Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Uzm. Dr. Begüm Öktem

 

Çevresel toksinler günümüzde öne çıkan ve sağlık üzerindeki etkileri sıklıkla konuşulan konulardan biri. Günlük hayatta kullandığımız pek çok gereçte bulunabilen bisfenol A (BPA) da bunların içerisinde yer alır. Bu yazıda size 2019 yılında Current Neuropharmacology dergisinde yayınlanan, uzun ve kapsamlı bir derleme olanNeuro-toxic and Reproductive Effects of BPA” başlıklı yazının 2. bülümünden bahsedeceğim. Yazının 1. bölümüne ulaşmak için lütfen tıklayınız.

 

BPA’nın Hipotalamus-hipofiz-gonad aksı üzerindeki etkileri ve fertilite üzerindeki sonuçları

Hipotalamus her iki cinsiyette de üreme fonksiyonları Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) salınımı yoluyla kontrol eder. GnRH adenohipofize ulaşır ve pituiter gonadtropinlerin (LH ve FSH gibi) dolaşıma salınımı kontrol eder. Yolağın bir sonraki basamağında gonadlardan seks steroidleri, testosteron ve östradiol salınır. Bu sinyal yolağı ek olarak seks steroidlerinin uzun, kısa ve ultra-kısa feedback mekanizmaları ile modüle edilir. Üreme fonksiyonunun başarılı olması büyük oranda hipotalamus ve seks steroidlerine bağlıdır. Sonuç olarak BPA’nın HPG üzerindeki etkilerini araştırırken esas sonlanım noktaları çoğunlukla üreme başarısı ve yavrunun sağlıklı olmasıdır. BPA, bu yolağın her aşamasını etkileyebilir.

 

BPA’nın Hipotalamik Aktivitesi

BPA’ya erken dönemde maruziyetin ana sonucu, GnRH salınımı üzerindeki etkilerine bağlı olarak puberte başlangıcının erken veya geç olmasıdır. Erişkinlerde ise üreme hormonlarının üretiminde azalma ve üreme sistemi dokuları üzerinde direkt etki görülür. Bu nedenle dolaşımdaki pitüiter gonadotropin ve seks steroidlerinin düzeylerinde değişimler, gamet kalitesinde ve fetirlitede azalma görülebilir. Ortaya çıkan etkiler, BPA maruziyetinin yüksek veya düşük doz olmasına göre de değişir.

Üremenin hipotalamik kontrolü kiss1 geninde kodlanan Kisspeptinler ile ilişkilidir, ve kisspeptin reseptörü GnRH üreten nöronlarda bulunur.  kiss nöronları GnRH salınımını uyarır ve seks steroidleri tarafından düzenlenen hipotalamik feedback mekanizmalarının ana hedeflerini temsil etmektedir. Neonatal dönemde hem hipotalamik östrojen reseptörleri hem de kiss1 ekspresyonu BPA’ya duyarlıdır, bu nedenle bu dönemdeki maruziyetin hipotalamus üzerinde etkileri ve erişkin dönemde üremeyle ilgili problemlerin altında yatan sebebi olabilir.

Figür 1: BPA'nın Hipotalamus-Hipofiz-Gonad Aksı Üzerindeki Etkileri (kaynak için tıklayınız)

BPA ‘nın enerji alımına olumsuz etkileri

BPA’nın obezojenik etkileri olduğu düşünülmektedir. Adipohenezis, enerji dengesi, karaciğerdeki lipid oranı ve insulin-duyarlı organlardaki insulin sinyalleri üzerindeki etkileriyle obeziteye ve kilo almaya yatkınlığı artırır.

Üreme fonksiyonun metabolik ve çevresel etkenler düzenler. Yani, üreme sadece metabolik ve çevresel etkenler elverişliyse devam eder. Enerji dengesi ve üreme arasındaki bağlantı hem hayvan modellerinde hem de insanlarda gösterilmiştir. BPA iştah üzerindeki etkisini arkuat çekirdekte üretilen metabolik sensörlerin aktivitesini doğrudan düzenleyerek gösterir. Arkuat çekirdekteki nöronlar tarafından üretilen iştahı arttıran ve azaltan peptitler üretilir ve bu peptitlerin hepsi üremenin santral kontrolünü etkilemektedir. Bu nedenle BPA, üremenin metabolik kontrolünde yer alan nöronal ağlar ve GnRH arasındaki bağlantı üzerinde etki gösterebilir.

Ek olarak, bazı in vitro çalışmalarda BPA’nın sirkadyen saat genlerinin ekspresyonunu etkilediği de gösterilmiştir.

 

Overler üzerindeki etkisi

BPA’nın oositler üzerindeki etkileri çeşitli hayvanlar üzerinde çalışılmıştır. BPA maruziyeti sonrası LH ve FSH beta alt-ünitelerinde artış görülmüş ancak gonadotropinlerin etkilenmediği, dolayısıyla hipotalamik etkilenim olmadığı sonucuna varılmıştır. Ovarian farklılaşmayı etkilediği, ek olarak FSH beta ekspresyonunu azaltarak ovarian gelişmeyi baskıladığı ve bunun ovarian hipotrofiyle sonuclandığı gözlenmiştir. Erken dönemde BPA maruziyeti ile ovarian büyümenin ve folikulogenezin kesintiye uğradığı görülmüştür. Erişkin dönemde BPA maruziyeti epigenetik değişikliklerle sonuçlanmış ve folikül atrezisi, oosit olgunlaşmasında rol olarak bazı genlerin down-regülasyonu görülmüş.

Gebe farelerin oral BPA maruziyeti sonrası primordial folikül oluşumu inhibe olmuş, kromozomal defektlere ve anöploidiye yatkınlık oluşmuş, mayotik profaz ve folikül oluşumu inhibisyonunda değişiklikler görülmüş. Postnatal dönemde de BPA maruziyeti ile benzer sonuçlar görülmüş, primordiyal folikül havuzunda oosit oluşumu azalması ve inhibisyonu gözlenmiştir.

BPA maruziyeti ile polikistik over sendromu (PCOS) arasında ilişki olabileceği düşünülmüştür. İnsanlarda yapılan bazı çalışmalarda serum androjen düzeyleriyle birlikte serum BPA düzeyleri de yüksek bulunmuştur. Hayvanlarda yapılan bir çalışmada neonatal dönemde BPA maruziyeti sonrası erişkinlikte PCOS- benzeri sendrom ortaya çıkmıştır. Bu çalışmaya göre BPA ovarian steroidogenezi etkileyebilir, yaşamın erken döenminde kritik bir evrede maruz kalınırsa geri dönüşsüz değişiklikler yaratabilir.

 

Uterus üzerindeki etkileri

BPA’nın endometriyal kanseri tetikleyici rolü olduğundan şüphelenilmiştir ve yakın zamanda yapılan bir meta-analiz bu hipotezi destekler yöndedir.

Uterustaki BPA miktarını inceleyen çalışmalar vardır. Bir çalışmada, malign ve benign endomatrial doku örneklerindeki BPA miktarına bakıldığında malign dokuda daha az miktarda saptanmıştır. Diğer bir çalışmada ise endometrial kanseri olan ve olmayan bireyler incelendiğinde, kanser olan grupta serum BPA miktarı yüksek ancak endometrial BPA düşük bulunmuştur. Bu bulgular, BPA’nın indirekt yollarla, hormonal düzeyde etki göstererek endometrial neoplaziyi tetiklediğini düşündürmektedir.

 

Plasenta üzerindeki etkileri

BPA, memelilerde plasental epigenomi hedef alır. İnsanlarda gebelik döneminde BPA’ya maruz kalmak düşük riskini arttırabilir, erken veya geç doğuma yol açabilir ve bebeğin doğum ağırlığını etkileyebilir. Fetusun cinsiyetine göre BPA’ya plasental yanıtın değişken olabileceğini düşündüren bulgular da vardır.

Hayvan deneylerinde BPA ile overler ve mezonefrik kanalın gelişimi arasında bağlantı gösterilmiştir. Gestasyonel dönemde BPA maruziyeti sonucu üreme sistemi gelişiminde atipik hiperplazi, stromal polip ve serviksin invaziv stromal sarkomunda artış gibi lezyonlar saptanmıştır. Perinatal dönemde BPA maruziyeti sonucu dişi üreme sisteminde erken puberte, LH düzeylerinde değişiklik, ovaryan morfolojide değişiklik gibi sonuçlar görülmüştür.

 

BPA’nın fetus üzerindeki etkileri

BPA düşük doğum ağırlığı ve gestasyonel yaşa göre küçük doğuma neden olabilir. Plazma, amniyotik sıvı ve maternal idrardaki BPA düzeylerinin incelendiği bazı çalışmalarda yüksek BPA düzeylerinin gebelik süresini kısaltabileceği veya erken membran rüptürü riski oluşturabileceği gösterilmekle birlikte, gebelik süresiyle maternal BPA düzeyi arasında ilişki bulunmayan çalışmalar da mevcuttur.

BPA ile fetal malformasyon arasındaki ilişkiye bakıldığında ise, direkt bir ilişkiye dair kanıt yoktur. Ancak BPA’nın endokrin etkilerine bağlı olarak bazı malformasyonlar oluşabilir. Ancak, BPA’nın erkek genital marformasyonları üzerinde etkisi olduğu hem hayvanlar hem de insanlar üzerinde gösterilmiştir.  Erkek fetuslar BPA’nın genitaller üzerindeki etkisine daha duyarlıdır. farklı çalışmalarda plasental BPA konsantrasyonunun yüksek olmasına bağlı erkek genital malformasyonları riskinde artış, parental yüksek BPA maruziyeti sonucu erkekte anogenital mesafede kısalma gibi sonuçlar elde edi lmiştir. Ancak kriptoorşidizm ve hipospadias gibi sık görülen malformasyonlara baktığımızda, bunlarla ilişkilendirilen pek çok dış etken vardır ve BPA maruziyeti ile aralarındaki ilişki zayıftır.