Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Uzm. Dr. Begüm Öktem

 

Çevresel toksinler günümüzde öne çıkan ve sağlık üzerindeki etkileri sıklıkla konuşulan konulardan biri. Günlük hayatta kullandığımız pek çok gereçte bulunabilen bisfenol A (BPA) da bunların içerisinde yer alır. Bu yazıda size 2019 yılında Current Neuropharmacology dergisinde yayınlanan “Neuro-toxic and Reproductive Effects of BPA” başlıklı derlemeden bahsedeceğim. Uzun ve kapsamlı bir derleme olduğu için 2 bölüm halinde yazdığım bu yazının ilk bölümünde BPA hakkında genel bilgiler ve BPA’nın nörotoksik etkilerini konu alacağım.

 

Endüstriyelleşmenin en önemli sorunlarından biri, endokrin fonksiyonlarımızla fizyolojik olarak etkileşebilecek maddelerin salınımıdır. Bunlara genel olarak endokrin bozucu kimyasallar (EBK) diyoruz.  Bu maddeler arasında pestisidler, dioksinler, farmasötikler, metaller, fitoöstrojenler, fitalatlar, plastisizerler, poliklorinize bifeniller ve daha pek çok madde sayılabilir. EBKler sağlık ve çevre için tehdit oluşturmaktadır. EBKler içerisinden bisfenol A (BPA) steroid sinyallerini etkiler ve pek çok farklı organ sistemi üzerinde etki gösterir. Hem insanlar, hem de hayvanlar ve bitkiler üzerinde bu etkileri vardır.

BPA kullanım alanı çok geniş olan bir monomerdir. İçecek ve yiyeceklerin saklama kapları, medikal cihazlar, sofrada kullandığımız gereçler, lensler, DVDler, elektronikler, spor ekipmanları, termal kağıtlar, diş dolguları gibi pek çok üründe kullanılır. Cilt teması, kontamine yiyecekler ve içeceklerin oral yolla alımı ve inhalasyon başlıca maruziyet yollarıdır. Vücuda girdikten sonra dokularda birikerek uzun dönem etkiler ortaya çıkarabilir. İdrar, anne sütü gibi biyolojik sıvılarda görülebilir, plasental bariyeri geçerek fetusu etkileyebilir. Sonuç olarak doz, maruziyet yolu, maruziyet süresi ve maruz kalınan yaşam evresine göre pek çok fizyolojik fonksiyonu etkileyebilir.

Çevresel maruziyet çoğunlukla Avrupa Gıda Güvenlik Otoritesi (EFSA) tarafınca 4 mikrogr/kg/gün olarak belirlenen tolere edilebilir dozun altındadır, ancak bu eşik tamamen güvenli değildir. BPA’nın yerine kullanılması amacıyla geliştirilen bazı analogların da (bisfenol B, bisfenol F, bisfenol S, bisfenol AF gibi) güvenliği konusunda kesin bilgiler yoktur.

Figür 1: BPA, BPB, BPF, BPS ve BPAF 'ın Kimyasal Yapısı (kaynak için tıklayınız)

BPA’nın akut ve kronik etkileri beyin üzerinde görülebilir, beyin gelişimini ve fizyolojisini etkileyebilir, hipotalamus-hipofiz-gonad aksı üzerinde etki gösterebilir. Steroid reseptörlerine bağlanabildiği için hem östrojenik hem de anti-androjenik etkileri vardır.

Bisfenoller endokrin sistem üzerindeki olumsuz etkilerini genomik, non-genomik ve epigenetik yollarla gösterir. Özellikle dış etkilere hassas olan gelişimsel dönemlerde bu etkileri daha önem kazanır. Yakın dönemde epigenetik etkileri daha ön plana çıkmıştır.

Bisfenoller beyin fizyolojisi üzerinde güçlü etkileri olan non-coding RNA’ları hedef alarak etkilerini ortaya çıkartılar. Bisfenoller içerisinde BPA'nın DNA metilasyonunu değiştirerek de etki gösterdiği bilinmektedir. Embriyodaki genomik imprinting büyük oranda DNA metilasyonuna bağlıdır. BPA maruziyeti özellikle beyin gelişimiyle ilişkili genlerin imprintingini etkiler, bazı genetik lokuslarda genomik imprinting kaybı ile sonuçlanabilir ve bu kuşaklar boyu aktarılır. Fetal ve erişkin beyin dokusunun yanısıra karaciğer, prostat, erkek germ hücreleri gibi periferal dokularda da bu etkisi görülür.

Annenin BPA’ya maruz kalması plasental geçiş yoluyla fetusun gelişimini ve epigenomunu da etkiler. Anne sütünde birikim sonucu emzirme yoluyla yenidoğana geçer. Babanın BPA maruziyetinin de fetus üzerinde etkisi vardır, bunun sebebi hem epigenetik yük hem de spermatozoanın içerdiği non-coding RNA'lar olabilir.

BPA metabolize edilirken karaciğerde konjuge edilerek BPA-GA formuna dönüştürülür ve safra ile atılır. Ancak BPA-GA'nın bir kısmı fetusa geçebilir. BPA-GA plasentada fetuse zararlı olan BPA'ya dekonjuge edilebilir ve fetusa BPA olarak geçebilir. BPA yine plasenta yoluyla anneye geri verilebilir. Bu konuda yapılan çalışmalar hayvanlar üzerindedir ve insan fetusunun BPA'ya daha duyarlı olabileceği ve in utero BPA maruziyeti açısından daha yüksek riskli olabileceği belirtilmiştir. Diğer bir bisfenol olan BPS de plasental bariyeri geçebilir.

Bir başka çalışmada BPA'nın oral alımı sonrası 20.dakikada maternal kan, karaciğer, böbrek ve fetuste maksimum konsantrasyonda bulunduğu görülmüştür. Bu sonuç, BPA'nın hızla emilerek maternal dokularda dağıldığı ve plasental bariyerin BPA için koruyucu olmadığını düşündürmektedir. 40 dakika sonra bakılığında ise fetal unkonjuge BPA konsantrasyonunun maternal kan, böbrek ve karaciğerdekinden yüksek olduğu görülmüş, fetal kanda tutulum süresinin maternal kandan daha uzun olduğu sonucuna varılmıştır.

 

BPA ve Analoglarının Nörotoksisitesi

1- BPA’nın nörogenez ve sinaptik plastisite üzerindeki etkisi

BPA nörogenezi etkileyerek nörolojik hastalıklar ve bilişsel gerileme için bir risk faktörü oluşturur. BPA’nın tetiklediği nörotoksisite sinaptik plastisitenin azalması, nörogenezin inhibisyonu, oksidatif stres, otofaji ve apoptozisin induksiyonu yollarıyla gerçekleşir. Bu etkileri gösteren çalışmalar intrauterin ve postnatal dönemdeki fareler ve genç fareler üzerinde yapılmıştır. BPA, santral sinir sistemi gelişimindeki kilit proteinlerden biri olan UKL1’i de etkileyerek sinaps oluşumunu inhibe edebilir, serebral korteks ve hipokampuste nöronal kayıp ve nörodejenerasyonu tetikleyebilir. Nörogenezis üzerindeki etkisi kuşaklar arasında aktarılıyor olabilir.

Mitokondriyal fonksiyonlar da BPA’nın etkilediği hedeflerden biridir.  Kronik maruziyette oksidatif stres, ve otofaji yerine apoptozis yolağı aktivasyonu artar.

Figür 2: BPA 'nın Rodent Beynindeki Etkileri (kaynak için tıklayınız)

Gen ekspresyon profilini değiştirerek hem çocuklukta hem de erişkinlikte bilişsel disfonksiyon ve hafıza disfonksiyonuna neden olabilir. Uzamsal öğrenmeyi ve hafıza kapasitesini azaltabilir. Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, yaşamın erken döneminde EFSA ve FDA tarafından güvenli olarak belirtilen dozlarda BPA maruziyetinde dahi nöronal gelişim, öğrenme ve hafıza üzerinde rolü olan bir genin ekspresyonunu etkilediği görülmüştür. Aynı çalışmada, farelere verilen azaltılmış dozun karşılığı olan oranda maternal BPA maruziyetinde 7 yaşındaki kız çocuklarında da bu genin aynı şekilde etkilendiği görülmüş ve BPA’nın insanlarda da benzer etkiler ortaya çıkarabileceği düşünülmüştür. Gelişimsel dönemde, epigenetik modifikasyonu tetikleyen BPA maruziyeti doz aralığı ve süresi ile ilgili daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

BPA östrojen reseptörü sinyal yolağını östrojene benzer şekilde aktive edebilmesine rağmen, merkezi sinir sisteminde bu reseptörler üzerinde antagonist etki gösterir. Erişkin farelerde ve primatlarda yapılan çalışmaların sonuçları, güvenli kabul edilen günlük doz limiti içerisinde olsa dahi BPA’ya kronik maruziyetin sinaptik kaybı arttırarak nörodejenerasyonu tetikleyebildiğini düşündürmektedir.

 

2- BPA’nın glia ve mikroglia üzerine etkileri

 Nöroglia, nöronal fonksiyonlar için kilit öneme sahiptir.  Çalışmalar gestasyonel dönemde maternal enfeksiyon ve çevresel kirlilik etmenlerinin nörogliayı aktive ettiğini ve hafıza ve öğrenme kapasitesi üzerinde uzun dönem etkileri olabileceğini göstermiştir. Mikroglia aktivasyonu proinflamatuar faktörlerin ekspresyonunda artış ile ilişkili bulunmuştur. Mikroglia hücrelerinin BPA’ya toksik sayılmayan düzeylerde maruziyetinde dahi hücre proliferasyonu azalır ve mikroglia aktivasyonu sonucu morfolojik değişiklikler tetiklenir.

Yine hayvan denekler üzerindeki bir çalışma nöronal gelişim evresinde BPA maruziyetinin sosyal ve emosyonel davranış değişikliğine yol açtığını göstermiştir.

Mikroglia aynı zamanda hormon duyarlıdır ve BPA maruziyeti sonucu cinsiyet-spesifik etkiler ortaya çıkabilir. Bu konudaki çalışmaların sonuçları şunları düşündürmektedir: BPA’ya hangi nörogelişim evresinde maruz kalındığına bağlı olarak cinsiyet-spesifik nörotoksik etkileri değişkenlik gösterir; ve BPA mikroglia aktivasyonu ve oligodendrosit hasarlarına yol açarak nörodejenerasyon ve nöroinflamasyona katkıda bulunur.

Özetle, doz ve maruziyet süresinin yanı sıra yaş ve cinsiyet de toksisite düzeyi ve oluşan etkilerle ilişkili faktörlerdir. İnsanlar için güvenli maruziyet düzeyi değerlendirilirken bu faktörlerin de göz önüne alınması gerekir. Nörodejeneratif hastalıklar üzerindeki olası etkisini anlamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

3- BPA’nın bilişsel fonksiyonlar ve davranış üzerindeki etkisi

BPA lipofilik bir maddedir, kan-beyin bariyerini geçebilir ve nöronal fonksiyonları etkileyebilir. Bilişsel fonksiyonlar üzerindeki etkilerini araştırmak hayvan modelleri ile farklı çalışmalar yapılmış ve pek çoğunda günlük limite yakın, düşük doz BPA verilmiştir. BPA’nın perinatal, postnatal, prepubertal ve pubertal dönemlerde maruziyetinin öğrenme ve hafızayı olumsuz yönde etkileyebileceği görülmüştür. Bunun yanı sıra farklı çalışmalarda hiperaktivite, apoptotik hücre ölümü, dopaminerjik nöronlarda dejenerasyon, anksiyete benzeri davranışlar gibi etkiler de ortaya çıkmıştır. Çocuklarda hiperaktivite, anksiyete, depresyon, saldırgan davranışlar, duygusal reaktivite, sosyal iletişimde azalma gibi etkiler görülmüştür. BPA maruziyetinin olumsuz sosyal davranışları tetikleyebiliyor olması, BPA’nın otizm spektrumu bozukluklarına yatkınlıkta veya bu bozuklukların etyolojisinde rol oynuyor olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca otizm spektrumu bozuklukları genlerinin BPA tarafından hedef alındığı düşündüren bulgular vardır. Davranış üzerindeki etkileri cinsiyete ve maruz kalınan döneme göre de değişkenlik gösterir.

Hayvan deneylerindeki bulgular BPA maruziyeti ve nörolojik etkiler üzerinde kuvvetli bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Ancak, bahsedilen çalışmalara sosyodemografik faktörler ve çevresel etmenler dâhil edilmemiştir, şu anki verilerle BPA maruziyetinin insanlarda bilişsel fonksiyonlar ve davranış üzerindeki kesin sonuçlarını söylemek mümkün değildir.

 

4- BPA analoglarının nörotoksik etkileri

BPA analogları günlük kullanımımızdaki pek çok üründe bulunur (su şişeleri, gıda ve kâğıt ürünleri, termal fişler, depolama kapları gibi). Bu yaygın kullanım nedeniyle onların da BPA gibi nörolojik ve davranışsal bozukluklara ve nörotoksik etkilere yol açıp açmadığı araştırılmaktadır. Yakın dönemdeki bazı çalışmalarda BPA analoglarının östrojenik aktivitesinin BPA’dan daha potent olduğunu göstermiştir (örn: BPAF). BPS, BPA’dan daha zayıf östrojenik aktivite göstermekle birlikte yıkılmaya daha dirençlidir. Bu bulgular, BPA analoglarının kronik düşük doz alımlarının ve vücutta birikimlerinin de sağlık açısından risk oluşturma potansiyeli olduğunu gösterir. BPS ile yapılan çalışmalarda artmış anksiyete, sosyal etkileşimde azalma; BPF maruziyetinde anksiyete ve depresif durum; BPAF maruziyeti ile oksidatif stresin indüklenmesi ile apoptotik hücre ölümü görülmüştür. BPA analogları da etkilerinin çoğunu benzer şekilde, merkezi sinir sistemi ve hormon reseptörleri üzerinden göstermektedir.