Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Dr. Öğr. Üy. Ali Kaan Ataman

 

Bildiğimiz üzere; Asetaminofen ülkemizde çok sık kullanılan bir ilaçtır. Asetaminofen intoksikasyon vaka yönetiminde ise akla ilk olarak N-asetilsistein (NAC) tedavisi  gelmektedir.  Asetaminofen intoksikasyonlarında başka bir tedavi modalitesi olan Fomepizol tedavisi ise yeterince yaygın kullanılmıyor. Asetaminofen intoksikasyonlarında fomepizol kullanımına dikkat çekmek için Wartman ve ark. geçen sene yayınladıkları bir vaka serisi üzerinden konuyu tartışmayı hedefliyorum.

 

Dünyada en sık reçetesiz kullanılan analjezik ve en sık rapor edilen zehirlenme etkeni olması açısından asetaminofen, tüm ilaçlar arasında farklı bir konumdadır. Çoğunlukla karaciğerde matabolize olan bu ilacın yaklaşık %5’lik bir kısmı sitokrom P450 2E1(CYP2E1) enzimi ile metabolize olduktan sonra N-Acetyl-P-Benzoquinone(NAPQI) ortaya çıkar ve bu madde ciddi hepatotoksisite oluşturur. Yüksek doz asetaminofen alımlarında oluşan yüksek miktarda NAPQI, karaciğerde ciddi hepatotoksik etki gösterir ve bu da laboratuvar değerlerinde karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi yüksekliklerle kendini gösterir (1-3).

Genel anlamda standart IV N-asetilsistein (NAC) tedavisi asetaminofen intoksikasyonu hastasında etkili olsa da erken IV NAC tedavisine rağmen hepatotoksisite görülen ve karaciğer nakil ihtiyacı olan hastalar bildirilmiştir(2,3).

Fomepizol CYP2E1 enziminin potent bir inhibitörüdür(4). Fomepizolün gerçekleştirdiği CYP2E1 enzim inhibisyonu ile, asetominofenin NAPQI ya dönüşümünü azalttığı gösterilmiştir(5-7). Ancak bu konuda yapılan klinik çalışma sayısı yetersizdir(8).

Bu yazıda, asetaminofen yüksek doz alımı sonrasında hastaneye başvuran ve fomepizol tedavisi uygulanan 6 vaka anlatılmıştır:

Vaka 1:

Depresyon tedavisi alan 49 yaşında kadın hasta acil servise, öz kıyım amaçlı benzodiazepinler(temazepam velorazepam) ve içeriği bilinmeyen bazı ilaçları alması sebebiyle, akut ensefalopati bulgularıyla getirildi. Tahmin edilen ilaç alımının 4.saatinde kan asetaminofen düzeyi 140.8 µg/mL ve salisilat düzeyi 45mg/dl olarak ölçüldü. Karaciğer fonksiyon testleri (AST,ALT vb.), INR ve total bilirubin düzeyi normal seviyede değerlendirildi. Hastaya tek doz orogastrik aktif kömür uygulaması ve NAC 150mg/kg IV yükleme dozu ile NAC 12.5mg/kg/saat IV idame doz başlandı. Tekrarlayan asetominofen serum konsantrasyon ölçümlerinde artış görülen hastaya, idame NAC 12.5 mg/kg/saat dozunun yanında, fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa verildi. Asetaminofen seviyesinin yüksek seyretmeye devam ettiği görüldüğünden (bkz. Şekil 1) NAC 12.5mg/kg/sat tedavisine devam edildi. Hem devam eden asetaminofen seviyesi yüksekliğinden hem de bununla birlikte alınan diğer maddelerin varlığından dolayı (salisilatlar vb.)  , ilaç alımından 36 saat sonra bir seans hemodiyaliz yapıldı. Diyaliz sonrası hastanın serum asetaminofen seviyesi ölçülemeyecek kadar düşük seviyede görüldü. Hasta takibi boyunca, serum transaminazları üst sınırın biraz üstünde seyretti(bkz. Tablo 1). Hastanın kliniğinde ve laboratuvar değerlerinde karaciğer yetmezliğine dair bulguya rastlanmadı.

 

Vaka 2:

14 yaşında kız acil servise, bilinmeyen miktarda asetominofen ve difenhidramin alımı sonrası ensefalopati ve letarji bulgularıyla başvurdu. Hastanın serum asetaminofen seviyesi alım sonrasındaki 4. saatte 135 µg/mL olarak ölçüldü. Hastaya NAC 150mg/kg bir saatte yüklemenin ardından, 12.5 mg/kg/saat idame devam edildi. İlaç alımını takip eden 6.saatte, serum asetaminofen seviyesi 251.7 µg/mL görüldü. Hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yüklemenin ardından, 10mg/kg/12saat idame tedavisi hastanın serum asetaminofen seviyesi ölçülemeyecek seviyelere gelene kadar devam edildi. Hastanın kliniğinde ve laboratuvar değerlerinde karaciğer yetmezliğine dair bulguya rastlanmadı (Tablo 1).

 

Vaka 3:

9 yaşında çocuk hasta acil servise yüksek miktarda asetaminofen alımı sonrası getirildi. Serum asetaminofen seviyesi, ilaç alımını takip eden 4.saatte 281.7 µg/mL olarak ölçüldü ve sonrasında NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlandı. İlaç alımını takip eden 6.saatte, serum asetaminofen düzeri 239.7 µg/mL görüldü ve hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame dozu başlandı. Takipte hastanın serum asetaminofen seviyesi yüksek seyretmesine rağmen(bkz. Şekil 1),  ALT değeri normal sınırlar içinde kaldı (bkz Tablo 1) ve hastada karaciğer yetmezliği bulgularına rastlanmadı.

 

Vaka 4:

Bilinen depresyon hikayesi olan 15 yaşında kız hasta,dış merkeze özkıyım amaçlı çoklu ilaç alımı sonrası bulantı ve kusma şikayeti ile başvurmuş. Aldığı ilaçlar arasında yaklaşık 100 tablet 500mg’lık asetaminofen de mevcutmuş. Alımdan 2 saat sonra ölçülen serum asetaminofen seviyesi 236.1 µg/mL olarak ölçülmüş. Hastaya dozu bilinmeyen miktarda aktif kömür verilmiş ve NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlanmış. Hastanın ilaç alımını takiben 8.5 saat sonra ölçülen kan asetaminofen düzeyi 311.9 µg/mL görülmüş ve hasta bu nedenle hastanemize sevk edilmiş. Hasta tedavisinde idame NAC dozu 18.75 mg/kg/saate yükseltildi ve hastaya fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame başlandı. Hastanemizde takip altında olduğu süre boyunca hastanın serum asetaminofen düzeyi sürekli yüksek ölçülmesine rağmen(bkz. Şekil 1),  hastanın klinik ve laboratuvar değerlendirmesinde karaciğer yetmezlik bulgularına rastlanmadı(Bkz. Tablo 1).

 

Vaka 5:

42 yaşında kadın hasta, yaklaşık 200 tablet 500mg’lık asetaminofen,200 tablet 200mg’lık ibuprofen ve 200 tablet 2 mg’lık loperamid alımı sonucu acil servise kusma, letarji ve taşikardi ile geldi. İlaç alımının 5. Saatinde ölçülen serum asetaminofen düzeyi 201.8 µg/mL ölçüldü. NAC 150mg/kg IV 1 saatte yükleme dozunun ardından, 12.5mg/kg/saat idame dozu başlandı. Yüksek seyreden serum asetaminofen düzeyi, asetaminofen metabolizmasını ve eliminasyonunu değiştirebilecek ek ilaçların alımından dolayı hastaya, fomepizol 15mg/kg IV 30 dakikada yükleme ve takiben 10mg/kg/12sa idame başlandı. Yüksek seyreden serum asetaminofen konsantrasyonuna rağmen, hastanın ALT düzeyi normal sınırlarda seyretti(bkz. Tablo 1) ve hastada karaciğer yetmezlik bulgularına rastlanmadı.

 

Vaka 6:

15 yaşında kız hasta, öz kıyım amaçlı 100-125 tablet 500mg’lık asetaminofen alımı sebebiyle dış merkeze başvurmuş. Hastanın ölçülen 2.saat serum asetaminofen düzeyi 210 µg/mL  ve 4. Saat ölçümü 361 µg/mL olarak görülmüş. Hastaya dış merkezde NAC 150 mg/kg IV bir saatte yükleme dozu ardından 15.5mg/kg/saat idame dozu başlanmış. Hastaya ilaç alımını takip eden 5.5’uncu saatte fomepizol 15mg/kg 30 dk da yüklenmiş ve hasta, hastanemize sevk edilmiş. Hastanemize geldiğinde bulantı ve sağ üst kadranda olmayan karın ağrısı mevcuttu. NAC IV standart infüzyon tedavisi 21 saat devam ettirildi. Hastanın hastanede yattığı sürede, herhangi bir karaciğer yetmezlik bulgusuna rastalanmadı.

 

Şekil 1. Zaman içinde çizilen asetaminofen konsantrasyonları (ug / mL)-Klinikte geçirilen doğrulanan veya tahmin edilen zaman. Konsantrasyonlar, Rumack-Matthew hattı ve gösterilen tedavi hattı ile standart bir Rumack Matthew nomogramında çizildi. Tüm laboratuvar çalışmaları tek bir kurumda gerçekleştirildi.

 

Tablo 1. Asetaminofen alımından sonra zamana göre AST ve AST değerleri

 

Fomepizol tedavisi hastalarda, asetaminofenin toksik metaboliti NAPQI oluşumunu azaltmak amacıyla uygulandı. 6 hastanın tamamında NAC IV tedavisi ilk 8 saat içinde başlandı. İlaç alımından sonra 8 saati aşan sürelerde NAC başlaması,%5-6 ihtimalle karaciğer hasarı gelişmesine neden olabilir(2-4). Bu hastalarda ilaç alımından sonraki 4.saatte, 200 µg/mL üzerindeki serum asetaminofen konsantrasyonları hepatik açıcan yüksek risk içerir. Bu hastalarda fomepizol kullanım kararı, erken IV NAC tedavisine rağmen,en erken 4. saatte karaciğere toksik olabilecek serum asetaminofen düzeyinin saptanması ile verildi. Fomepizol, potansiyel yararının yanı sıra dozlama kolaylığı ve yan etki profilinin az olması nedeniyle kullanılmıştır. Bu vaka serisindeki tüm hastalar bu tüm tedaviyi tolere etti ve ciddi bir karaciğer hasarı olmadan taburcu oldular.

Bu vaka serisinin retrospektif olması ve kontrol grubunun olmaması en büyük kısıtlılıklarındandır. Sadece IV NAC tedavisinin hepatik hasarı önlemede tek başına etkili olması mümkündür. Bir olguda hemodiyaliz,öncelikle salisilat toksikasyonunun tedavisi amacıyla kullanıldı ve fomepizol kullanımının olumlu etkisini, kısmen gölgede bırakmış olabilir.  

 

KAYNAKLAR

  1. Rumack BH, Bateman DN. Acetaminophen and acetylcysteine dose and duration: past, present and future. Clin Toxicol. 2012;50(2):91–98.
  2. Doyon S, Klein-Schwartz W. Hepatotoxicity despite early administration of intravenous N-acetylcysteine for acute acetaminophen overdose. Acad Emerg Med. 2009;16(1):34–39.
  3. Whyte IM, Francis B, Dawson AH. Safety and efficacy of intravenous N-acetylcysteine for acetaminophen overdose: analysis of the Hunter Area Toxicology Service (HATS) database. Curr Med Res Opin. 2007;23(10):2359–2368.
  4. McMartin KE, Sebastian CS, Dies D, et al. Kinetics and metabolism of fomepizole in healthy humans. Clin Toxicol. 2012;50(5):375–383.
  5. Hazai E, Vereczkey L, Monostory K. Reduction of toxic metabolite formation of acetaminophen. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291(4): 1089–1094.
  6. Akakpo JY, Ramachandran A, Kandel SE, et al. 4Methylpyrazole protects against acetaminophen hepatotoxicity in mice and in primary human hepatocytes. Hum Exp Toxicol. 2018;37(12):1310–1322.
  7. Akakpo JY, Ramachandran A, Duan L, et al. Delayed treatment with 4-methylpyrazole protects against acetaminophen hepatotoxicity in mice by inhibition of c-Jun n-Terminal Kinase. Toxicol Sci. 2019;170(1):57–68.
  8. Yip L, Heard K. Potential adjunct treatment for high-risk acetaminophen overdose. Clin Toxicol. 2016;54(5):459–459. [Epub 2016 Feb 26].