Yazar:
Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Tıp Anabilimdalı

 

Amiodaron Toksisitesi Sonucunda Gelişen ARDS 

Acil tıpta kardiyak acillerde en sık kullanılan ajan inotrop ilaçlardan sonra Amiodaron (AMD) ilacıdır. Klas 3 antiaritmik ajan olarak bildiğimiz amiodaron ilk önceleri antianginal ajan olarak kullanılırdı. Şu anda AHA kılavuzlarına göre kardiyovasküler acillerde resusitasyon kılavuzlarında yer almaktadır. İlacın geniş etki mekanizması ve çeşitli hücre kanalarına etki etmesi yüzünden  yan etkilerinin de fazla olduğunu görüyoruz. Amiodaron (AMD) kullanımı  sonucunda gelişen çeşitli yan etkiler akciğer, karaciğer, kornea, tiroid bezi ve cilt gibi çeşitli dokuları etkileyebilir. Amiodarona bağlı ilk akciğer hasarı olan  pnömonit vakası ABD’ de 1980’  lerde bildirilmiştir. Bu vakada daha sonra ARDS gelişerek hastanın kliniği daha da kötüleşmiştir.

Amiodaron ve ARDS (acute respiratory distress syndrome) olarak vakalara bakıldığı zaman ilacın kullanımına bağlı pulmoner komplikasyonların hiç de az olmadığını görüyoruz. Özellikle kardiyak cerrahi geçiren hastalarda antiaritmik olarak AMD kullanılmasının ARDS tablolarına yol açtığına dair  bulgular mevcuttur. 1994 yılında Walter van Mieghem ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada  ise 100 ardaşık pnömonektomi ve 200 ardaşık lobektomi hastasında antiaritmik olarak AMD veya  verapamil alan hastalar kıyaslandığı zaman AMD  kullanan hastalarda ARDS riskini arttığı gösterilmiş. ARDS insidansı tüm hasta grubuna bakıldığında AMD alan hastalarda %11 iken AMD almayan grupta %1.8 olarak bulunmuş ki bu anlamlı bir farkr (χ2 33; p<0.0001) olarak hesaplanmıştır.   

2012 yılında ise Kumar ve arkadaşları Amiodaron kullanımına bağlı bir ARDS  vakası  yayınladılar. Bu vakanın özelliği altta yatan bir risk faktörü olmadan düşük doz AMD kullanan hastada ARDS gelişmesi olmasıdır. İlk önce bu hasta konjestif kalp yetmezliği olarak tanı almış ve tedavi edilmiş olmasına rağmen daha sonra ARDS tanısı düşünülmüştür. Hastaya agresif diüretik tedavi uygulanmasına rağmen hastada yüksek akımlı oksijen ihtiyacının devam etmesi aynı anda mevcut başka bir pulmoner hastalık olasılığını güçlendirmiştir. Daha sonra ise radyolojik olarak pulmoner infiltratların dağılımı ile ARDS tanısı konmuştur. 

Resim  1. Yukarıda AMD kullanan hastadan alınan iki BT kesiti mevcut. A olarak gösterilen kontrastsız BT’ de intralobuler ve interlobuler septal kalınlaşma olan opasiteler mevcut. Tipik bir buzlu cam görünümü var. B olarak gösterilen abdominal kesitte ise aynı hastada karaciğerde diffüz hiperdansite görülmekte. 

 

Bildiğimiz gibi ARDS tanısı için gerekli olan kriterler;

  1. PaO2/FiO2 ratio < 300
  2. Bilateral pulmoner infiltratlar
  3. Pulmoner arter wedge basıncı <18mmHg
  4. Diğer kardiyojenik veya enfeksiyöz nedenleri dışlanmasıdır.

Yukarıdaki hastada AMD tedavisi kesilip glukokortikoidler başlandıktan sonra hızlıca düzelme olması ilaca bağlı ARDS olduğunu kanıtlamıştır. (doi:10.1016/j.jemermed.2010.07.024) 

Şekil 1. Teerakonok çalışmasında AMD kullanan hastalarda gözlenen ARDS vakaları.

 

2016 yılında yayınlanan bir derleme yazısında ise Teerakanok ve arkadaşları yukarıda da görüldüğü üzere Amiodaron kullanımına bağlı oluşan ARDS vakalarını toplamışlar. Bu vakalarda kardiyak veya akciğer ameliyatları sonucunda AMD kullanan hastalarda oluşan ARDS vakaları mevcut. Hastalar ameliyat oldujktan sonra antiaritmik amaçlı olarak Amiodaron kullanırken çok ciddi ARDS tablolarına girmişler.

 

Neden Amiodaron ARDS kliniğine yol açar?

Amiodaron  iyotlu benzofuran türevidir ve “sitokrom P450 sistemi” ile karaciğerde desetil- amiodaron olarak metabolize olur. Hem  ilacın  hem kendisi hem de  metaboliti yüksek lipid solubilitesi olan maddelerdir.  Bundan dolayı lipid içeren dokularda yani karaciğer, dalak, akciğerler ve yağ dokusunda birikirler. Kronik kullanımda AMD yarılanma ömrü 50- 60 gündür. Amiodaronun  pulmoner toksitesi genellikle 2 formdadır. En sık görülen subakut veya kronik pulmoner toksitedir. Hastalarda sinsi başlangıçlı dispne, kuru öksürük, hafif yükselmiş  ateş, halsizlik ve pulmoner yaygın infiltrasyonlar görülür. Hastalarda akciğerde karbonmonoksit için diffüzyon kapasitesi düşer, total akciğer kapasitesi azalır ve akciğerde fibrozis gelişir. Daha nadir görülen ikinci formda ise ani solunum yetmezliği gelişir ve diffüz pulmoner infiltrasyonlar ile ARDS tablosu gelişir.

Literatüre bakıldığı zaman AMD ile indüklenen pulmoner toksite insidansını %1- 15 olarak görüyoruz.  Bu ilacın nasıl ARDS tablosuna yol açtığına dair ise en çok şu  fizyopatolojik mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır.

  1. Birincisi immunolojik bir mekanizma ile CD-8 T hücrelerin artması,
  2. İkincisi serbest oksijen radikallerinin direkt sitotoksik etkisi olması,  
  3. Üçüncüsü anjiotensin II aktivasyonu süreçleridir.

Bu mekanizmaların biri veya ikisi sorumlu olabilir. Ancak kesin olan AMD kullanan bazı hastaların daha fazla ARDS riski taşıdığıdır. Bu risk faktörleri; ileri yaş, altta yatan pulmoner hastalık ve AMD kullanımı dozunun günde 200 mg (bazı yazarlara göre  400 mg/ gün) üzerinde olmasıdır.  

Şekil 2. Amiodaron ile akciğer hasarı oluşması mekanizmaları.  ATII= Anjiotensin 2; AEC = Alveolar epitelyal hücreler; Th1 = T helper tip 1 lenfosit; Th2 = T helper tip 2 lenfosit;  TNF-α = tumor nekrozis  faktör-α; TGF-β = transforming growth factor-β.

Bir hastada AMD kullanımına bağlı ARDS tanısını koymak aslında diğer ARDS etkenlerini dışlamak ile mümkündür. Sadece kardiyak operasyon geçirmiş olmak, konjestif kalp yetmezliği, disritmiye sekonder kalp yetmezliği veya kardiyojenik şok yapan tüm diğer nedenler de ARDS nedenidir. Kaldı ki bu hastalar bir de AMD tedavisi alıyorlar ise bu tabloya direkt AMD mi yol açtı veya ARDS nedeni altta yatan hastalık mıdır sorularına cevap bulmak zor bir iştir.  Bu sorulara cevap için  kullanılan skorlama sistemleri vardır. Bunlardan biri olan Naranjo kriterleri  hastada yeni gelişen bir hastalık ile çevresel bir maruziyet (veya alınan bir ilaç) ilişkisini tanımlamaktadır.

Şekil 3. Naranjo risk skorlaması. Bu skorlama sisteminde ADR olarak kısaltılmış olan advers reaksiyon oluşması hakkında bazı maddelere gör puan verilir. Skor 9 puan üzerinde ise hastada kesin ilaca bağlı ADR mevcuttur.

 

Son söz

Solunum yetmezliği ile gelen ARDS hastalarında altta yatan toksik neden olabileceğini unutmamalıyız. Özellikle AMD gibi geniş spektrumlu bir ajan alanlarda bu klinik tablo akla gelmelidir.

 

Kaynaklar:

  1. Mella A, Messina M, et al. Case Rep Nephrol Urol 2014;4:75–81. DOI: 10.1159/000362361
  2. Kumar S. The Journal of Emergency Medicine. doi:10.1016/j.jemermed.2010.07.024
  3. Teerakonok J, Tantrachoti  P, et al. Am J Med Sci. 2016;352(6):646–651.