Yazar:
Doç. Dr. Ataman Köse

Mersin Üniversitesi Acil Tıp Anabilim dalı



Editör:
Prof. Dr. Mehtap Bulut

Medipol Üniversitesi Acil Tıp Anabilim dalı

Metanol zehirlenmesinde, müdahaleler yetersiz kalır veya gecikirse, %40'ı aşan mortalitenin yanı sıra görme bozukluğu ve motor ve bilişsel bozukluklar ortaya çıkabilir. Metanol, önce karaciğer alkol dehidrojenazı (ADH) ile formaldehite, ardından ana toksik bileşik olarak kabul edilen formik aside metabolize edilir (Şekil 1). ADH inhibitörleri olan etanol ve fomepizol dahil antidotlar, bu toksik biyotransformasyon ve klinik toksisitenin ilerlemesini önler. 


Şekil 1. Metanolün metabolik biyotransformasyonu ve klinik bulguları

Metanolün toksik dozu (yetişkin) 30 mL veya gram alımıdır ancak bireylerarası duyarlılık farklı olabilir. 60 mL metanol alımı ölümcül olabilir. Toksik kan konsantrasyonları ≥ 200 mg/L (9.4 mmol/L) genellikle tıbbi tedavinin bir göstergesi olarak belirtilse de, bunu destekleyen veriler sınırlıdır ve daha yüksek konsantrasyon tıbbi tedavi için kabul edilebilir. Metanol, alımın 1 saati içinde maksimum konsantrasyonda hızla emilir. Akut zehirlenmede, maksimum konsantrasyonun alım sonrası 8-10 saate kadar uzayabileceği gözlemlenmiştir. Metanolün eliminasyon yarılanma ömrü, antidot tedavisinin yokluğunda 2.3-13.7 saattir. Fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerine dayanarak, metanol ve formatın ekstrakorporeal tedavilerle (ECTR) kolayca uzaklaştırılması beklenmektedir. Bu prosedürler, direkt toksin çıkarma, asidemi düzeltme veya her ikisi ile klinik sonucun iyileşmesine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, metanol zehirlenmesinin tedavisinde köklü bir role sahip olmakla birlikte, ECTR kullanımına ilişkin spesifik endikasyonlar konusunda fikir birliği bulunmamaktadır. Özellikle bir salgın durumunda ECTR kısıtlı bir kaynak olduğundan, hangi hastaların öncelikli olarak tedavi almasının belirlenmesi önemlidir. Dahası, ADH inhibisyonu, metanolün eliminasyon yarı ömrünü ortalama 54 saate kadar uzattığından, ECTR ile metanolün uzaklaştırılması, YBÜ'ye kabul süresini kısaltmakta ve böylece sağlık kaynağı kullanımı üzerinde ekonomik ve pratik faydalar sağlamaktadır.

EXTRIP çalışma grubu, metanol zehirlenmesinin yönetiminde ECTR endikasyonları için kanıta dayalı fikir birliği önerileri geliştirmiştir. Literatürü sistematik bir şekilde gözden geçirmek ve fikir birliği beyanlarını geliştirmek için bu alanla uğraşan uzmanlarla, önceden belirlenmiş titiz bir metodoloji uygulamışlar. İki yüz yetmiş iki ilgili yayın tespit edilmiş, yayın ve seçim yanlılıkları da kaydedilmiştir. ECTR için önerilerin her biri, önerinin ve kanıt seviyesinin gücüyle sağlamlaştırılmıştır (Tablo 1).

Tablo 1. Klinik sonuçlarda öneri ve kanıt düzeyi skalası

Tavsiye düzeyi (Konsensusa dayalı)

 

Kanıt Düzeyi (Tavsiyelerin Geliştirme ve Değerlendirme Sistemi Derecelendirmesine Göre)

Seviye 1= güçlü öneri (neredeyse tüm uzmanlar bu eylemi önermiştir)

A düzey= yüksek kanıt seviyesi (gerçek etki tahmini etkimize yakın)

Seviye 2= zayıf tavsiye (çoğu uzman bu eylem biçimini önerir)

B düzey= orta dereceli kanıt seviyesi (gerçek etki, tahmini etkiye yakın olabilir, ancak önemli ölçüde farklı olma ihtimali var)

Seviye 3= tarafsız konum (bazı uzmanlar bu eylem planını önerirler)

C düzey= düşük kanıt seviyesi (gerçek etki, tahmini etkimizden büyük ölçüde farklı olabilir).

Tavsiye yok (uzman grup tarafından anlaşmaya varılmadı)

D düzey= çok düşük kanıt seviyesi (bizim tahminimiz sadece bir tahmin ve gerçek etkinin tahminden esasen farklı olması çok olası).

Ekstrakorporeal tedavi için önerilen endikasyonlar:

1- Aşağıdakilerden herhangi birinin metanol ile ilişkili olduğu ciddi metanol zehirlenmesi (Sınıf 1D):

a) Koma (Sınıf 1D)  

b) Nöbetler (Sınıf 1D)

c) Yeni görme bozukluğu (Sınıf 1D)

d) Metanol zehirlenmesinde metabolik asidoz (Sınıf 1D)

  1. Kan pH değeri ≤ 7.15 (kanıt 1D)
  2. Yeterli destekleyici önlemlere ve antidotlara rağmen dirençli metabolik asidoz (Sınıf 1D)

e) Serum anyon gap > 24 mmol/L (Sınıf 1D) olması

2- Serum metanol konsantrasyonu

a) Fomepizol tedavisi durumunda >700 mg/L (21.8 mmol / L) (Sınıf 1D)

 b) Etanol tedavisi durumunda >600 mg/L (18.7 mmol / L) (Sınıf 1D)

c) Alkol dehidrojenaz blokeri yokluğunda >500 mg/L (15.6 mmol/L) (Sınıf 1D)

d) Metanol konsantrasyonu ölçülemediğinde, ozmolal /osmolar gap bilgilendirici olabilir (Sınıf 1D)

3) Böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda (Sınıf 1D)

Koma, nöbetler ve yeni görme bozukluğu metanol zehirlenmesindeki ciddiyetin bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. 2010 Tintinalli Acil Tıp Kitabına göre görme bozukluğu hemen geçmeyebilir, dolayısı ile hemodiyaliz başlanmış olsa bile, diğer endikasyonların yokluğunda görme bozukluğu devam ediyorsa, hemodiyalizin devam ettirilmesi gerekli olmayacağı ifade edilmektedir. Erken tedavi, oküler toksisiteyi veya ilerlemeyi durdurabilir.

 

Metanol zehirlenmesi ile başvuran hastalarda başvurudaki kan pH ile ciddi sonuçlar ve serum format konsantrasyonu arasında bir korelasyon vardır. Arteriyel pH değerleri 7.0'ın altında olan bir seride ölümü öngörürken, 7.22'den yüksek bir pH olan başka bir çalışmada sağ kalımı  tahmin etmiştir. Bu hastaların çoğunluğu ECTR ile tedavi edilmiştir. Belirli koşullarda daha yüksek eşik pH'nın kabul edilebileceğini ve böylece kan pH'sı 7.15-7.20'de ECTR başlanabileceği önerilmektedir.

Baz açığı, metabolik asidoz şiddetinin daha iyi bir yansıması olabilir ve metanol zehirlenmesinde 15 mmol/L'den fazla baz açığında ECTR önerilmektedir. Ancak EXTRIP grup, baz açığının rolü konusunda oy kullanmamış ve bu yüzden bu bir EXTRIP önerisi olarak kabul edilmemiştir.

Anyon gap (AG) serum format konsantrasyonu ile koreledir. Burada, 20 mmol/L'lik bir AG, yaklaşık olarak minimum toksik konsantrasyon olduğu öne sürülen, 5 mmol/L'lik (200 mg/L) bir serum format konsantrasyonuna eşittir. Formatın normal endojen konsantrasyonunun 0.3 mmol/L'den (<12 mg/L) az olduğu belirtilmelidir.

Bozulmuş böbrek fonksiyonunun EXTRIP tanımı

Metanolün (muhtemelen formatın) eliminasyonu, böbrek fonksiyonlarının bozulması durumunda uzar. Bu durumda ECTR, metanol eliminasyonunu hızlandırmak ve formatın temizlenmesi için önerilir.

EXTRIP’in, bozulmuş böbrek fonksiyonu tanımı şunları içermektedir:

- İleri evre 3, 4 veya 5 kronik böbrek hastalığı (yani, eGFR <45 mL/dak / 1.73 m2) veya

- KDIGO Evre 2 (7 gün içinde kreatinin düzeyinin ikiye katlanması) veya evre 3 akut böbrek hasarı veya

- Bazal serum kreatinin yokluğunda yetişkinlerde 2 mg/dL (176 μmol/L), veya yaşlı hastalarda veya düşük kas kitlesi olan hastalarda 1.5 mg/dL (132 μmol/L) veya

- Bazal kreatini olmayan çocuklarda yaş ve cinsiyet için normal üst sınırın iki katından daha büyük bir serum kreatinin veya

- Oligo/anüri varlığı, serum kreatinin konsantrasyonuna bakılmaksızın, böbrek fonksiyonlarında bozulma olduğunun farkına varılmalıdır.

Hemodiyaliz seçimi

Metanol zehirlenmesinde aralıklı hemodiyaliz tercih edilen yöntemdir ve aralıklı hemodiyaliz yapılamıyorsa sürekli yöntemler kabul edilebilir alternatiflerdir (Sınıf 1D). Zehirlenme antidotları ve folik/folinik asitte ekstrakorporeal tedavi sırasında devam ettirilmelidir (Sınıf 1D).

Metanol konsantrasyonu <200 mg/L veya 6.2 mmol/L olduğunda ve klinik iyileşme gözlendiğinde ekstrakorporal tedavi sonlandırılabilir (Sınıf 1D). Daha yakın bir tarihte, formatın eliminasyon yarı ömrü temel alınarak aralıklı hemodiyaliz için 8 saat, sürekli tedaviler için 18 saatlik ampirik bir süre tavsiye edilmiştir. Bazıları ise, ECTR' nin asidemi, AG'nin düzeltilmesi ve metanol konsantrasyonu 250-300 mg/L'den (7.8-9.4 mmol/L) veya saptanamayıncaya kadar sürdürülmesi gerektiğini belirtmiştir. Bazı durumlarda ECTR, asidemiyi hızla düzeltebilir, ancak bazılarında ise 24 saatten fazla bir süre gerekebilir ve asidoz tekrarlanabilir. Sürekli venovenöz hemodiyaliz tedavisi gören bir hastada, asideminin 5 gün süreyle devam ettiği bildirilmiştir.

Genel hususlar

Ciddi zehirlenme durumunda antidotlar ve ekstrakorporal tedavi acilen başlatılmalıdır. Ekstrakorporeal tedavi süresi, kullanılan ekstrakorporeal tedavinin türüne ve metanol maruziyetine bağlıdır. Ekstrakorporeal tedavi endikasyonları kötü sonuçlara yol açan risk faktörlerine dayanır. İhtiyaç duyulduğunda bir salgın durumunda ekstrakorporeal tedavi için hastaların önceliklendirilmesinde bireysel endikasyonların önemi bilinmemektedir. Ciddi zehirlenme yokluğunda, ancak metanol konsantrasyonu yüksek ve yeterli alkol dehidrojenaz blokajı varsa, ekstrakorporeal tedaviye hemen gerek yoktur. Ekstrakorporeal tedavi sırasında sistemik antikoagülasyondan kaçınılmalıdır, çünkü intraserebral hemorajinin gelişimini veya şiddetini artırabilir.

Sonuç

Ekstrakorporeal tedavi, metanol zehirlenmesi bulunan hastaların tedavisinde önemli rol oynamaktadır. Klinik olarak yararlı olduğu bildirilen randomize kontrollü çalışmaların eksikliğine rağmen ECTR, biyokimyasal bozuklukları iyileştirmekte ve metanolün temizlenmesini artırmaktadır. Bu temelde, semptomatik metanol zehirlenmesinin tedavisinde ECTR kullanımı EXTRIP grubu tarafından desteklenmektedir. Ekstrakorporeal tedavi için çeşitli klinik endikasyonlar sağlanmalıdır ve tedavi süresi, maruz kalma ve toksisite biyolojik belirteçlerinin dikkatle izlenmesi yoluyla bu seçim belirlenir. Ciddi zehirlenme yokluğunda, ekstrakorporal tedavi kullanım kararı ekstrakorporal tedavinin maliyeti ve komplikasyonları, fomepizol veya etanolünkiyle karşılaştırılarak belirlenir. Fomepizolun ve ekstrakorporeal tedavinin maliyeti ve bulunabilirliği bölgesel farklar göz önüne alındığında, bu kararlar yerel düzeyde yapılmalıdır.

Kaynaklar

  1. Roberts DM, Yates C, Megarbane B, Winchester JF, Maclaren R, Gosselin S, Nolin TD, Lavergne V, Hoffman RS, Ghannoum M; EXTRIP Work Group Recommendations for the role of extracorporeal treatments in the management of acute methanol poisoning: a systematic review and consensus statement. Crit Care Med. 2015 Feb;43(2):461-72. 
  2. Liu JJ, Daya MR, Carrasquillo O, et al: Prognostic factors in patients with methanol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1998; 36:175–181.
  3. Coulter CV, Farquhar SE, McSherry CM, et al: Methanol and ethylene glycol acute poisonings—Predictors of mortality. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49:900–906.
  4. Vares M, Álvarez-Rocha L, López-Rivadulla M, et al: [Sequelae- Free survival in a case of potentially fatal methanol poisoning using CVVHDF as dialysis technique]. Med Intensiva 2012; 36: 379–380.